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小分子 PROTAC 介导靶向蛋白质降解以治疗 STAT3 依赖性上皮癌
简介 STAT 转录因子家族有 7 个已知成员，包括致癌信号转导的关键介质 STAT3 (1)。与正常细胞中的瞬时作用模式相反，STAT3 在多种恶性上皮源性肿瘤中表现出持续异常激活 (2)。超过 95% 的头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 患者和 57.4% 的结直肠癌 (CRC) 患者尤其如此 (3-5)。尽管手术和放疗取得了进展，并将化疗整合到治疗方案中，但临床 HNSCC 和 CRC 表型高度恶性，5 年生存率仍然很低 (6-8)。缺乏有效的靶向疗法、对免疫疗法反应不佳以及对化疗药物的耐药性带来了重大的治疗挑战 (9, 10)。因此，新的分子靶点识别和随后的治疗方法开发对于改善治疗结果至关重要 (11)。 STAT3 异常激活是 HNSCC 和 CRC 发展和进展过程中的重要早期事件 (4, 8)，可促进肿瘤细胞增殖、分化、侵袭、血管生成 (12)、转移和逃避免疫系统检测 (13)。由于抑制肿瘤细胞凋亡进一步导致治疗反应降低，因此抑制 STAT3 异常激活已成为 HNSCC 和 CRC 的一个引人注目的靶点 (8, 14, 15)。
在罕见的转移性上皮 - 米皮癌中对靶向疗法的体内评估
上皮 - 肌上皮癌（EMC）是唾液腺肿瘤的罕见亚型。自对癌症的最初描述以来，仅报告了300多例病例。emcs占据了由代表上皮和肌上皮谱系的两种细胞类型的构成所定义的双相细胞分化状态，但是分化状态异质性在肿瘤耐药性方面的功能后果仍然不清楚。报告的病例的局部复发率约为30％，尽管遥远的转移很少见，但这些病例中的很大一部分据报道，除了手术外，还没有给予无线电或化学疗法的生存益处。此外，尚无针对这些肿瘤的靶向疗法。我们在这里报告了离体药物筛查以及下一代测序的首次使用和应用，以评估罕见转移性上皮 - 肌上皮癌的靶向治疗策略。在体内药物筛查的结果表明，上皮和肌上皮之间的显着差异疗法敏感性表明，肌上皮癌中的分化状态异质症 - 肌上皮癌可能会呈现针对靶标的较高症状和细胞的腔，包括肌肉上皮癌的源。这些结果表明，当评估新的治疗方法以管理转移性EMC时，EMC的肿瘤内谱系组成可能是要评估的重要因素。
EGFR 阻断可逆转人类上皮性卵巢癌细胞的顺铂耐药性
背景：EOC 是全球最致命的妇科恶性肿瘤之一。尽管大多数 EOC 患者在诱导治疗后可达到临床缓解，但超过 80% 的患者会复发并死于化疗耐药性疾病。先前的研究表明 EGFR 与癌症对细胞毒性化疗、激素治疗和放射治疗的耐药性有关。这些研究强调了 EGFR 作为顺铂耐药 EOC 细胞中有吸引力的治疗靶点的作用。方法：根据 ATCC 建议培养人卵巢细胞系 (SKOV3 和 OVCAR3)。使用 MTT 测定法确定细胞系对顺铂和厄洛替尼的化学敏感性。使用 qRT-PCR 分析目标基因的 mRNA 表达。结果：与单一药物治疗相比，厄洛替尼与顺铂联合使用可降低化疗耐药 EOC 细胞的细胞增殖 (p < 0.05)。此外，厄洛替尼/顺铂联合用药协同降低了抗凋亡基因的表达，并增加了促凋亡基因的表达（p <0.05）。顺铂单独使用可以增加 MDR 基因的表达。数据表明，EGFR 和顺铂分别通过细胞中的 MEKK 信号转导以及 EGFR/MEKK 通路驱动 EOC 细胞的化学耐药性。结论：我们的研究结果表明，EGFR 是化学耐药 EOC 的一个有吸引力的治疗靶点，可在转化肿瘤学中加以利用，厄洛替尼/顺铂联合治疗是一种潜在的抗癌方法，可以克服化学耐药性和抑制 EOC 细胞的增殖。DOI：10.29252 / ibj.24.6。365 关键词：顺铂、表皮生长因子受体、卵巢癌
通过工程模式识别受体增强植物的广谱抗性
（未通过同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。此预印本版的版权持有人于2025年3月7日发布。 https://doi.org/10.1101/2025.03.02.641080 doi：Biorxiv Preprint
brightmemtm角膜同种异体的眼表面重建是耐用上皮再生的基础
背景持续的角膜上皮缺陷持续的角膜上皮缺陷（PCED）发生在角膜损伤后的再上皮化失败时。根据最近的估计，美国大约每年有97,000例PCC（7）。尽管在延迟愈合被认为是病理学时没有共识的定义或特定时间范围（5,6），但对于角膜上皮缺陷的任何长时间愈合时间都会增加基质融化，减少视力的雾霾或疤痕或感染的风险。对支持健康上皮细胞的底物对上皮地下膜的损害可能导致复发性角膜侵蚀（8）。因此，尽可能快地治愈任何角膜上皮缺陷对于防止长期并发症和视力降低至关重要。
上皮性卵巢癌肿瘤微环境内的信号传导：肿瘤异质性的挑战
人们越来越认识到肿瘤微环境（由肿瘤细胞、周围基质细胞和基质元素组成）在促进和维持 EOC 化学耐药性、复发和转移方面的作用 (8-10)。传统上，细胞毒性化疗的目的是作用于 EOC 肿瘤细胞本身，使其死亡 (11)。然而，表征 EOC 化学耐药机制的尝试表明，肿瘤细胞内部（肿瘤细胞内在）以及基质细胞和肿瘤细胞之间的信号传导（肿瘤细胞外在）都存在许多信号传导途径 (6,12,13)。这种焦点转移揭示了 EOC 信号传导中新的复杂层次，这可能是有希望的临床前发现与未能成功转化为有效临床疗法之间令人沮丧的分歧的根本原因。
利用干细胞进行基因重编程可再生 Alport 综合征患者的肾小球上皮足细胞
肾小球滤过依赖于肾小球基底膜的 IV 型胶原 (ColIV) 网络，即包含 ColIV 的 α 3、α 4 和 α 5 链的三螺旋分子。编码这些链的基因 (Col4a3、Col4a4 和 Col4a5) 的功能丧失突变与 Alport 综合征 (AS) 中观察到的肾功能丧失有关。对病理机制的细胞基础的准确理解仍然未知，并且目前尚无针对此疾病的特定疗法。在这里，我们生成了一个新等位基因，用于在小鼠的不同肾小球细胞类型中条件性删除 Col4a3。我们发现足细胞在发育中的肾小球基底膜中特异性地产生 α 3 链，并且其缺失足以损害 AS 中所见的肾小球滤过。接下来，我们表明，通过 TGF β 1 增强的水平基因转移以及使用同种异体骨髓间充质干细胞和诱导性多能干细胞，可以挽救 Col4a3 表达并恢复缺乏 Col4a3 的 AS 小鼠的肾功能。我们的概念验证研究支持水平基因转移（例如细胞融合）可以实现 Alport 综合征的细胞治疗。
新型假单胞菌产物在体外刺激气道上皮细胞中的白介素-8
由于在囊性纤维化患者的痰中发现了高浓度的IL-8，因此我们假设铜绿假单胞菌（PA）诱导呼吸道上层细胞和单核细胞中IL-8的产生。因此，我们与人类转化的支气管上皮细胞（16-HBE）或单核细胞一起孵育了PA培养物的植物。已与PA超代孵育6小时的16-HBE细胞的培养物具有趋化活性，该抗体受到对人IL-8的抗体的抑制。PA上清液诱导原代支气管上皮细胞，16-HBE细胞和单核细胞产生IL-8。与PA上清液孵育后，16-HBE细胞显示IL-8基因表达水平显着升高。负责IL-8生产的PA产品抵抗冻结，沸腾和蛋白水解。该产品不可提取脂质，并且存在于1 kD滤液中。我们得出的结论是，PA的小分子质量产物刺激了16-HBE细胞和单核细胞的IL-8产生，并且在Expo-DA后16-HBE产生的趋化活性主要归因于IL-8。（J.Clin。投资。1994。93：26-32。）关键词：上皮 - 细胞因子表达 - 囊性纤维化 *内毒素 *趋化性
哮喘研究的上皮时代：知识差距和患者护理的未来方向
1英国莱斯特大学的国家健康与护理研究所的肺健康研究所莱斯特生物医学研究中心。 2译本医学科学系和意大利那不勒斯大学费德里科二世大学医学院基础和临床免疫学研究中心。 3意大利意大利国家研究委员会实验内分泌学和肿瘤学研究所，意大利。 4免疫调节和粘膜免疫学实验室，炎症研究中心，根特，比利时。 5内科大学内科和儿科系，根特大学，根特，比利时。 6法国马赛AIX-Marseille大学呼吸道疾病系。 7人Humanitas大学生物医学科学系，意大利Pieve Emanuele（MI）。 8个个性化医学，哮喘和过敏，意大利Rozzano（MI）的IRCC人类研究医院。 9呼吸医学，美国国家健康与护理研究所牛津生物医学研究中心，牛津医学系，牛津大学，英国牛津大学。 10 Lungenclinic Grosshansdorf，德国Grosshansdorf的德国肺部研究中心（DZL）成员。 11 Chirstian-Alrechts大学Kiel，德国基尔（Kiel）德国肺部研究中心（DZL）成员。 12个呼吸免疫药理学单位，瑞典隆德大学实验医学系。 13不列颠哥伦比亚大学医学系心脏肺创新中心，加拿大温哥华，加拿大，加拿大，加拿大，不列颠哥伦比亚大学。 15联合第一作者。1英国莱斯特大学的国家健康与护理研究所的肺健康研究所莱斯特生物医学研究中心。2译本医学科学系和意大利那不勒斯大学费德里科二世大学医学院基础和临床免疫学研究中心。3意大利意大利国家研究委员会实验内分泌学和肿瘤学研究所，意大利。4免疫调节和粘膜免疫学实验室，炎症研究中心，根特，比利时。5内科大学内科和儿科系，根特大学，根特，比利时。 6法国马赛AIX-Marseille大学呼吸道疾病系。 7人Humanitas大学生物医学科学系，意大利Pieve Emanuele（MI）。 8个个性化医学，哮喘和过敏，意大利Rozzano（MI）的IRCC人类研究医院。 9呼吸医学，美国国家健康与护理研究所牛津生物医学研究中心，牛津医学系，牛津大学，英国牛津大学。 10 Lungenclinic Grosshansdorf，德国Grosshansdorf的德国肺部研究中心（DZL）成员。 11 Chirstian-Alrechts大学Kiel，德国基尔（Kiel）德国肺部研究中心（DZL）成员。 12个呼吸免疫药理学单位，瑞典隆德大学实验医学系。 13不列颠哥伦比亚大学医学系心脏肺创新中心，加拿大温哥华，加拿大，加拿大，加拿大，不列颠哥伦比亚大学。 15联合第一作者。5内科大学内科和儿科系，根特大学，根特，比利时。6法国马赛AIX-Marseille大学呼吸道疾病系。7人Humanitas大学生物医学科学系，意大利Pieve Emanuele（MI）。8个个性化医学，哮喘和过敏，意大利Rozzano（MI）的IRCC人类研究医院。9呼吸医学，美国国家健康与护理研究所牛津生物医学研究中心，牛津医学系，牛津大学，英国牛津大学。10 Lungenclinic Grosshansdorf，德国Grosshansdorf的德国肺部研究中心（DZL）成员。11 Chirstian-Alrechts大学Kiel，德国基尔（Kiel）德国肺部研究中心（DZL）成员。12个呼吸免疫药理学单位，瑞典隆德大学实验医学系。13不列颠哥伦比亚大学医学系心脏肺创新中心，加拿大温哥华，加拿大，加拿大，加拿大，不列颠哥伦比亚大学。15联合第一作者。14上皮科学专家小组成员的完整列表可以在“致谢”部分找到。
prevotella timonensis通过高糖苷酶和唾液酸酶活性降解阴道上皮糖蛋白
摘要细菌性阴道病（BV）是女性再生产地段的多数菌感染。bv的特征在于通过包括众所周知的gardnerella daginalis在内的多种厌氧菌替代与健康相关的乳杆菌物种。prevotella timonensis和prevotella bivia是在大量BV患者中发现的厌食症，但它们对疾病过程的贡献仍有待确定。定义BV中厌氧过度生长的特征是粘膜表面的依从性，并且在阴道分泌物中粘液降解酶（例如唾液酸酶）的活性增加。我们证明了timonensis，但没有强烈粘附于阴道和宫颈细胞的水平与阴道G. g。Timonensis基因组独特地编码了大量粘液降解酶，包括四种假定的诱导酶和两个假定的唾液酸酶PTNANH1和PTNANH2。酶测定表明，岩藻糖苷酶和唾液酸酶的活性在结合细胞链球菌和分泌的馏分中明显高于其他阴道厌食症。在感染测定中，蒂莫宁SIS有效去除了来自上皮糖蛋白的岩藻糖和α2,3和α2,6和α2,6-链接的唾液酸部分。重组表达的timonensis nanh1和nanh2从上皮表面切割α2,3和α2,6-连接的唾液酸，而在抑制剂上可以阻止timonensis通过抑制剂来阻断唾液酸。我们的结果强调了了解不同厌氧菌在BV中的作用的重要性。这项研究表明，Timonensis具有不同的毒力相关特性，其中包括初始粘附和在阴道上皮粘膜表面粘蛋白降解的高能力。