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World File Search SystemEvrysdi
倡导者和残疾选民影响立法
°妊娠注册中心。怀孕期间服用Evrysdi的妇女有怀孕注册表。该注册表的目的是收集有关孕妇和婴儿健康的信息。如果您在接受Evrysdi时怀孕或怀孕，请立即告诉您的医疗保健提供者。与您的医疗保健提供者谈论在Evrysdi怀孕注册表中注册。您的医疗保健提供者可以注册此注册表，也可以通过致电1-833-760-1098或访问https://www.evrysdipregnancyregistry.com参加。•是成年男性计划生孩子：Evrysdi可能会影响男人生育能力（生育能力）。如果您关注的话，请确保向医疗保健提供者寻求建议。•是母乳喂养或计划母乳喂养。尚不清楚Evrysdi是否会进入母乳并可能伤害您的宝宝。如果您打算母乳喂养，请与您的医疗保健提供者讨论在接受Evrysdi治疗时喂养宝宝的最佳方法。告诉您的医疗保健提供者您服用的所有药物，包括处方和非处方药，维生素和草药补品。在您获得新药物时，请保留其中的清单，以向您的医疗保健提供者（包括您的药剂师）展示。
有限收入新合格过渡 (NET) 流程
• 1.5% 双氯芬酸外用溶液 • Dysport（A 型肉毒杆菌毒素） • Emflaza（地夫可特） • Entadfi（非那雄胺/他达拉非） • Epclusa（索非布韦/维帕他韦） • Evrysdi（risdiplam） • Exondys 51（eteplirsen） • 柠檬酸芬太尼，透粘膜 • Firazyr（艾替班特） • Haegarda（C1 酯酶抑制剂，人） • Harvoni（来迪帕韦/索非布韦） • Hetlioz（他西美隆） • Imvexxy（雌二醇） • Increlex（美卡舍明） • Ingrezza（伐贝那嗪） • Intrarosa（普拉睾酮） • Juxtapid（洛美他派） • Kalbitor（依卡兰肽） • Keveyis（二氯苯那胺） • Kisunla (donanemab-azbt) • Leqembi (lecanemab-irmb) • 5% 利多卡因贴剂 • Liqrev (西地那非) 口服混悬液 • Litfulo (ritlecitinib) • Lumryz ER (羟基丁酸钠) • Mavyret (glecaprevir/pibrentasvir) • Mounjaro (tirzepatide) • Myobloc (B 型肉毒杆菌毒素) • Namenda (美金刚) • Namenda XR (美金刚) • Ngenla (somatrogon-ghla) • Nuedexta (右美沙芬/奎尼丁) • Nuvigil (阿莫达非尼)
NSD602-005.05
两种药物均已批准遵守PAS协议。鉴于这两种药物均已获得SMC批准并符合更新的UO定义，因此公元前将两种产品都包括在UO风险共享安排中。onasengene abeparvovec（Zolgensma）用于治疗SMA患者的治疗。基因疗法是基于成本的，并确保用于SMA的高成本药物的资金流量。risdiplam（evrysdi）用于治疗SMA的 SMC在2022年接受使用。 该药物是以成本为基础的，以确保用于SMA的高COS药物的公平资金流。 avallucosidase alfa（Nexviadyme）用于治疗庞贝疾病，SMC在2023年批准。 该药物已被添加到IMD风险共享中，因为它是药物藻糖苷酶AlfA（肌酶）的治疗替代品，该抗葡萄糖酶α（肌酶）已经分享了风险。SMC在2022年接受使用。该药物是以成本为基础的，以确保用于SMA的高COS药物的公平资金流。avallucosidase alfa（Nexviadyme）用于治疗庞贝疾病，SMC在2023年批准。该药物已被添加到IMD风险共享中，因为它是药物藻糖苷酶AlfA（肌酶）的治疗替代品，该抗葡萄糖酶α（肌酶）已经分享了风险。
媒体和投资者发行
All of the children treated with Evrysdi who had three or more SMN2 copies (n=18), achieved standing and walking (100%) milestones as assessed by Bayley Scales of Infant and Toddler Development, third edition (BSID-III) and Hammersmith Infant Neurological Examination, Module 2 (HINE-2), with most achieving these milestones within World Health Organisation (WHO) windows of typical child development.在有两个SMN2副本（n = 5）的儿童中，全部可以坐下（100％），大多数人可以在两年治疗后独立站立和步行（60％）。经过两年的治疗后，所有儿童都能够口服吞咽和喂食，没有任何儿童需要永久通风。自然史研究表明，如果没有疾病修改治疗，那么患有1型SMA的儿童将无法达到这样的里程碑，也无法生活在两岁的年龄中。
Zolgensma
糖皮质类固醇应在输注前后的所有患者中施用。 肝功能应在输注后至少3个月监测（1）。 建议的Zolgensma剂量为1.1 x 10 14体重（VG/kg）体重的载体基因组（1）。 在输注Zolgensma之前：应评估患者的肝功能；应测量血小板计数和肌钙蛋白-I；应进行抗AAV9抗体的基线测试； Zolgensma输注前一天，应以每公斤体重1毫克口服泼尼松酮等效的全身性皮质类固醇的给药，总共开始30天。 Zolgensma通过静脉导管作为单剂量静脉输注（1）。 不建议在达到足月胎龄之前对Zolgensma进行过早的新生儿，因为与皮质类固醇的同时治疗可能会对神经系统发育产生不利影响。 延迟Zolgensma输注，直到达到相应的完整胎龄（1）。 研究了Zolgensma的安全性，这些儿科患者在0.3至7.9个月的Zolgensma输注（体重范围为3.0 kg至8.4 kg）中。 在0.5至7.9个月的Zolgensma输注的儿科患者中研究了Zolgensma的功效（体重范围为3.6 kg至8.4 kg）（1）。 相关政策Evrysdi，Spinraza糖皮质类固醇应在输注前后的所有患者中施用。肝功能应在输注后至少3个月监测（1）。建议的Zolgensma剂量为1.1 x 10 14体重（VG/kg）体重的载体基因组（1）。在输注Zolgensma之前：应评估患者的肝功能；应测量血小板计数和肌钙蛋白-I；应进行抗AAV9抗体的基线测试； Zolgensma输注前一天，应以每公斤体重1毫克口服泼尼松酮等效的全身性皮质类固醇的给药，总共开始30天。 Zolgensma通过静脉导管作为单剂量静脉输注（1）。不建议在达到足月胎龄之前对Zolgensma进行过早的新生儿，因为与皮质类固醇的同时治疗可能会对神经系统发育产生不利影响。延迟Zolgensma输注，直到达到相应的完整胎龄（1）。研究了Zolgensma的安全性，这些儿科患者在0.3至7.9个月的Zolgensma输注（体重范围为3.0 kg至8.4 kg）中。在0.5至7.9个月的Zolgensma输注的儿科患者中研究了Zolgensma的功效（体重范围为3.6 kg至8.4 kg）（1）。相关政策Evrysdi，Spinraza
Spinraza®（Nusinersen） - 社区计划医疗福利药物政策
o在以下检查中至少一项检查（基于患者年龄和运动能力）的基线检查（例如图表注释，实验室值）以建立基线运动能力的基线检查： * *不需要年龄小于2个月的患者的基线评估，以便不需要在最近诊断的婴儿中不延迟初始治疗的机会。初步评估不久后治疗可以作为效能重新授权评估的基线锤子史密斯婴儿神经检查检查第2部分（Hine-2）1,8,12（婴儿到幼儿的婴儿）锤匠功能量表量表量表（HFMSE）1,9,13-13-14（HFMSE）1,13-13-14 limb Modbule（UPB）模型（ULM）（ULM）（ULM）（ULM）（ULM）（ULM）（ULM）（ULM）comporial compotie（ULM）compotie compotie compotile（ULM）（ULM）ULM费城婴儿的神经肌肉疾病（CHOP打算）1,8和O Spinraza的婴儿测试是由具有专业知识在SMA治疗方面的专业知识的神经学家开了或协商的； O以前没有接受过用于治疗SMA的基因替代疗法； O患者没有接受慢性生存运动神经元（SMN）修饰治疗[例如，Evrysdi（Risdiplam）]，O Spinraza将由胸前或在医疗保健专业人员的指导下进行术语管理，而在表演腰部pugminter的指导下进行。 o SMA的Spinraza剂量与美国食品药品监督管理局（FDA）批准的标签和o初始授权不超过四个加载剂量
剪接修饰药物的特异性、协同作用及机制
标题：剪接修饰药物的特异性、协同作用和机制作者：Yuma Ishigami 1,*、Mandy S. Wong 1,†,*、Carlos Martí-Gómez 1、Andalus Ayaz 1、Mahdi Kooshkbaghi 1、Sonya Hanson 2、David M. McCandlish 1、Adrian R. Krainer 1,‡、Justin B. Kinney 1,‡。附属机构：1. 冷泉港实验室，纽约州冷泉港，邮编 11724，美国。2. Flatiron 研究所，纽约州纽约，邮编 10010，美国。注：* 同等贡献。† 现地址：Beam Therapeutics，马萨诸塞州剑桥，邮编 02142，美国。 ‡ 通讯：krainer@cshl.edu (ARK)、jkinney@cshl.edu (JBK)。摘要：针对前 mRNA 剪接的药物具有巨大的治疗潜力，但对这些药物作用机制的定量理解有限。在这里，我们介绍了一个生物物理建模框架，可以定量描述剪接修饰药物的序列特异性和浓度依赖性行为。使用大规模并行剪接分析、RNA 测序实验和精确剂量反应曲线，我们将该框架应用于两种用于治疗脊髓性肌萎缩症的小分子药物 risdiplam 和 branaplam。结果定量地确定了 risdiplam 和 branaplam 对 5' 剪接位点序列的特异性，表明 branaplam 通过两种不同的相互作用模式识别 5' 剪接位点，并反驳了 risdiplam 在 SMN2 外显子 7 处活性的现行双位点假说。结果还更普遍地表明，单药协同作用和多药协同作用在促进外显子插入的小分子药物和反义寡核苷酸药物中广泛存在。因此，我们的生物物理建模方法阐明了现有剪接修饰治疗的机制，并为合理开发新疗法提供了定量基础。简介 替代性前 mRNA 剪接已成为药物开发的主要焦点 1-11。美国食品药品管理局批准的首个剪接校正药物是 nusinersen (又名 Spinraza™)，它是一种反义寡核苷酸 (ASO)，用于治疗脊髓性肌萎缩症 (SMA) 12–14。Nusinersen 通过结合 SMN2 前 mRNA 内含子 7 中的互补位点发挥作用，从而阻断剪接抑制剂 hnRNPA1/A2 的 RNA 结合，促进 SMN2 外显子 7 的包含，并挽救全长 SMN 蛋白表达。由于 nusinersen 分子较大且带负电荷，因此无法有效穿过血脑屏障，而是通过鞘内输送到脑脊液 14。小分子药物 risdiplam (又名 Evrysdi™ 或 RG7916；图 1A) 也被批准用于治疗 SMA 15–17。与 nusinersen 一样，risdiplam 可挽救 SMN2 外显子 7 的插入。与 nusinersen 不同，risdiplam 能够穿过血脑屏障，可以口服。结构数据显示，risdiplam 可结合并稳定由 5' 剪接位点 (5'ss) RNA 和 U1 snRNP 在特定 5'ss 序列处形成的复合物 18,19 。不过，RNA 序列编程 risdiplam 活性的定量方式尚未确定。使问题复杂化的是，两项研究表明 risdiplam 通过与外显子 7 内的第二个 RNA 位点结合进一步刺激 SMN2 外显子 7 的包含 18,20 ，并且该第二个 RNA 结合位点的存在显着增加了 risdiplam 对 SMN2 外显子 7 相对于人类转录组中所有其他 5'ss 的特异性。这种双位点假说已成为 risdiplam 药理特异性的主流解释 1,19,21–50 。然而，risdiplam 识别该第二个 RNA 位点的机制仍不清楚，该第二个 RNA 位点对 risdiplam 激活 SMN2 外显子 7 的定量影响也不清楚。第二种小分子药物 branaplam (又名 NVS-SM1 或 LMI070；图 1B) 也通过将 U1/5'ss 复合物靶向特定的 5'ss 序列来促进 SMN2 外显子 7 的包含 18,51,52。Branaplam 最初是为治疗 SMA 而开发的，但似乎比 risdiplam 具有更多的脱靶效应 18,21，因此不再用于此适应症 53。根据 risdiplam 的双位点假说，有人提出，相对于 risdiplam，branaplam 的脱靶行为增加至少部分是由于 branaplam 不与 SMN2 外显子 7 内的第二个位点结合 18。幸运的是，branaplam 的一个脱靶效应是激活基因 HTT 中的毒性伪外显子。因此，branaplam 被提议作为亨廷顿氏病的潜在治疗方法 54–57。 branaplam 的另一个脱靶位点，即基因 SF3B3 中的伪外显子，也布拉纳普兰不与 SMN2 外显子 7 18 内的第二个位点结合。巧合的是，布拉纳普兰的一个脱靶效应是激活基因 HTT 中的有毒伪外显子。因此，布拉纳普兰已被提议作为亨廷顿氏病的潜在治疗方法 54–57 。布拉纳普兰的另一个脱靶效应，即基因 SF3B3 中的伪外显子，也布拉纳普兰不与 SMN2 外显子 7 18 内的第二个位点结合。巧合的是，布拉纳普兰的一个脱靶效应是激活基因 HTT 中的有毒伪外显子。因此，布拉纳普兰已被提议作为亨廷顿氏病的潜在治疗方法 54–57 。布拉纳普兰的另一个脱靶效应，即基因 SF3B3 中的伪外显子，也