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出显子7/外显子8缺失的患病率和脊柱肌肉萎缩症患者
脊柱肌肉萎缩（SMA）是由于脊髓前角细胞的变性而导致的神经肌肉疾病。SMA的估计发病率为1：6,000-1：10,000。SMN1基因的外显子7的完全缺失是大多数人群中95-98％的SMA患者的标志。对涉嫌患有SMA的儿童或年轻患者的第一条调查应为多重结扎依赖性探针扩增（MLPA）测试，用于对外显子7和SMN1基因中的外显子7和外显子8的纯合缺失。在本文中，我们报告了参加喀拉拉邦一家三级护理医院遗传诊所的SMN 1外显子7缺失测试的结果，其中有一个或多个症状，尤其是软盘婴儿，性低下，肌肉虚弱，舌头，舌头障碍等。SMN1外显子7和外显子8缺失在总计33例低调患者的58％（19）中得到了证实。在SMA阳性病例中，SMA I型，II型和III型分别为68.4％（13），21％（4）和10.5％（2）。对非语言父母的载体测试表明，所有父母都是杂合携带者。直到2016年，这种疾病的治疗仅是支持的。最近Nusinersen，Zolgensma和Risdiplam已适用于SMA患者。先前有SMA儿童历史的父母的携带者测试对于在未来怀孕中实施这种疾病的产前诊断至关重要。本文强调了这种罕见的神经肌肉疾病的重要性。
NDP 外显子 2 区域 KO 报告模板...
图 S01：CRISPR/Cas9 编辑人类 iPSC。(A) 使用双 sgRNA（sg1 和 sg2）靶向外显子 2 两侧的区域来生成 HDR 介导的 NDP KO-GFP 报告系，使用带有 KO 报告模板的 PUC57 载体，由外显子 2 (5'UTR)-eGFP-P2A 盒组成，两侧是同源臂 (HA)，其中包括 PAM 位点突变和用于质粒线性化的 sgRNA 切割位点 (sg1-c 和 sg2-c)。在此过程中还生成了 NHEJ 介导的 NDP KO (NDP Δ exon2) 以及 NDP WT 同源克隆。(B) 使用类似方法生成 NDP WT-GFP 报告系。外显子 3 的 CDS 两侧的双 sgRNA（sg3 和 sg4）和含有修复模板的质粒，由外显子 3（CDS）-V5-P2A- eGFP 盒组成，两侧是同源臂，包括 PAM 位点突变和用于质粒线性化的 sgRNA 切割位点（sg3-c 和 sg4-c）。sgRNA，小向导 RNA；HDR，同源定向修复；KO-GFP，敲除报告基因；KO，敲除；WT，野生型；PAM，protoscpacer 相邻基序；UTR，非翻译区；CDS，编码序列；HA，同源臂；eGFP，增强型绿色荧光蛋白；P2A，猪 teschovirus-1 2A 自切割肽；V5，V5 标签。
poziotinib用于HER2外显子20插入突变
* HER2外显子20插入突变的患者ORR：总反应率； ICR：独立中央评论； DOR：响应持续时间； EGFR：表皮生长因子受体； HER2：人表皮生长因子受体2
如何管理 EGFR 和 HER2 外显子 20 插入...
EGFR 外显子 20 插入突变 (Ex20ins) 和 HER 2 突变是非小细胞肺癌 (NSCLC) 的致癌基因依赖亚型的特征，通常与从不吸烟或少量吸烟史、女性和腺癌组织学有关。尽管如此，Ex20ins 突变和 HER 2 突变晚期 NSCLC 仍然难以治疗，原因多种多样。首先，需要先进的诊断工具（例如下一代测序）来识别这些相对罕见的分子驱动因素。其次，需要高活性靶向药物，当用作一线疗法时，这些药物可能会显著改变患者的预后。事实上，尽管迄今为止已有少数靶向药物被证实对这些患者具有抗肿瘤活性，主要是选择性人类表皮受体酪氨酸激酶抑制剂，如波齐替尼和莫博赛替尼（用于两种分子改变）、单克隆抗体，如阿米凡他单抗（用于 Ex20ins），以及抗体-药物偶联物，如曲妥珠单抗德鲁替康（用于 HER2 突变体），但它们大多仅限于临床用于接受过治疗的患者。最后，Ex20ins 靶向药物或 HER2 靶向药物可能难以在全球不同国家或地区获得。
Akt在获得的西妥昔单抗抗颈部鳞状细胞癌中的作用：一项针对新型组合策略的体外研究
摘要◥目的：视力的主要分析表明，tepotinib在Met Exon 14（MET EX14）的患者中具有持久的临床活性（MET EX14）跳过非小细胞肺癌（NSCLC）。我们提出了有关临床相关亚组的更新结果。患者和方法：该II期，开放标签，多核病研究对500 mg（450 mg活性部分）tepotinib的多核研究，对MET EX14跳过NSCLC的患者评估了根据年龄的预期亚组中的效率和安全性，根据年龄，化学疗法和免疫检查点（化学疗法和免疫检查点）和脑含量为脑脑中的brainigress）和脑袋。使用神经肿瘤脑转移（RANO-BM）标准的响应评估的临时回顾性分析评估了颅内活性。结果：可评估152名患者的效率（中位年龄：73.1）。总体而言，客观响应率（ORR）为44.7％[95％的置信间隔（CI）：36.7 - 53.0]。年龄<75（n¼84）和≥75（n¼68）的患者的ORR为48.8％（95％CI：37.7 - 60.0）和39.7％
引用Stamatiadis，P.，Cosemans，G.，Boel，A.，Menten，B.，Sutter，P。De，P. de，Stoop，D.，…Heindryckx，B。（2022）。 tead4调节滋养剂差异对外显子疗法的下一步进行Duchenne肌肉营养不良
摘要简介：确定外显子的方法可以恢复Duchenne肌肉营养不良（DMD）患者的肌营养不良蛋白。但是，肌营养不良蛋白的恢复水平较低，并且该领域正在发展以提供改善外显子跳过的解决方案。dmd是一种与慢性肌肉组织丧失相关的神经肌肉疾病，归因于缺乏肌营养不良蛋白，导致肌肉炎症，纤维化形成和再生受损。目前，美国食品和药物管理局批准了基于磷二次化的磷脂型化学（PMO）化学的四个反义寡核苷酸（AONS），用于对符合条件的DMD患者的外显子跳过疗法。涵盖的领域：本综述描述了临床前和临床经验，并在DMD上批准了新开发的AONS，概述了为提高AON效率的努力，审查了临床试验的挑战，并总结了DMD领域外显子跳过方法的当前状态。专家意见：DMD的外显子跳过方法正在开发中，并且（前）临床研究的几种化学修饰都在进行（预）范围内。尽管存在这些修改的现有优势，但必须在计划或正在进行的临床试验中检查其安全性和有效性。此外，我们提出使用自然历史控制的临床环境，以促进研究治疗的功能效应。
从V(D)J重组到体细胞外显子改组
2016 年首次描述了通过插入编码额外结构域的大型序列获得特异性的抗体。在接触疟疾的个体中，来自白细胞相关免疫球蛋白样 1 ( LAIR1 ) 基因的外显子通过复制粘贴插入到免疫球蛋白重链编码区。几年后，发现了第二个例子，即来自白细胞免疫球蛋白样受体 B1 ( LILRB1 ) 基因的双外显子整合，该基因位于 LAIR1 附近。专门的高通量嵌合免疫球蛋白重链转录本表征揭示，来自遥远基因组区域（包括线粒体 DNA）的插入会导致人类抗体多样性。本综述描述了插入片段抗体的模式。在插入片段抗体生成背景下讨论了已知的 DNA 移动性方面的作用，例如基因组易位、基因转换和 DNA 脆弱性。最后，本综述介绍了为什么插入片段抗体在过去的库分析中被忽略，以及插入片段抗体如何有助于保护性免疫或自身反应性反应。
介导 DMD 基因外显子跳跃的主要编辑策略
杜氏肌营养不良症是一种罕见且致命的遗传性疾病，因 DMD 基因突变导致进行性肌肉萎缩。我们使用 CRISPR-Cas9 Prime 编辑技术开发了不同的策略来纠正 DMD 基因中外显子 52 或外显子 45 至 52 缺失的移码突变。使用优化的 epegRNA，我们能够在高达 32% 的 HEK293T 细胞和 28% 的患者成肌细胞中诱导外显子 53 剪接供体位点的 GT 核苷酸的特异性替换。我们还分别在 HEK293T 细胞和人类成肌细胞中实现了外显子 53 的 GT 剪接位点的 G 核苷酸的缺失高达 44% 和 29%，以及在外显子 51 的 GT 剪接供体位点之间插入 17% 和 5.5% 的 GGG。修改外显子 51 和外显子 53 的剪接供体位点可引发它们的跳跃，从而分别允许外显子 50 连接到外显子 53 和外显子 44 连接到外显子 54。如蛋白质印迹所示，这些修正恢复了肌营养不良蛋白的表达。因此，使用 Prime 编辑在外显子 51 和 53 的剪接供体位点诱导特定的替换、插入和缺失，以分别纠正 DMD 基因中携带外显子 52 和外显子 45 至 52 缺失的移码突变。
治疗 HER2 外显子 20 突变的非小细胞肺癌
a 荷兰莱顿大学医学中心肿瘤内科系 b 荷兰 Oncode 研究所 c 荷兰阿姆斯特丹荷兰癌症研究所胸部肿瘤科 d 荷兰阿姆斯特丹癌症研究所分子肿瘤学与免疫学系 e 荷兰阿姆斯特丹自由大学阿姆斯特丹癌症中心阿姆斯特丹大学医学中心肿瘤内科系 f 荷兰阿姆斯特丹大学医学中心放射学与核医学系 g 荷兰阿姆斯特丹哈特维希医学基金会 h 荷兰乌得勒支大学医学中心病理学系 i 荷兰阿姆斯特丹荷兰癌症研究所生物识别系 j 荷兰格罗宁根大学医学中心格罗宁根大学肺部疾病系 k 荷兰奈梅亨拉德堡德大学医学中心肿瘤内科系 l 荷兰莱顿大学医学中心肺病学系