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FANCD2 在丝状阵列中的 DNA 上
摘要 FANCI:FANCD2 单泛素化是范可尼贫血 (FA) DNA 修复途径稳定复制叉的关键事件。有人提出，在停滞的复制叉中，单泛素化的 FANCD2 可募集含有泛素结合基序的 DNA 修复蛋白。在这里，我们在体外重建了 FA 途径，以研究 FANCI:FANCD2 单泛素化的功能后果。我们报告称，单泛素化不会促进任何特定的外源蛋白质：蛋白质相互作用，而是稳定 dsDNA 上的 FANCI:FANCD2 异二聚体。这种夹紧只需要 FANCD2 亚基的单泛素化。我们进一步使用电子显微镜显示纯化的单泛素化 FANCI:FANCD2 在长 dsDNA 上形成丝状阵列。我们的研究结果揭示了单泛素化的 FANCI:FANCD2（在许多癌症类型和所有 FA 病例中存在缺陷）如何在 DNA 结合时被激活。
范可尼贫血核心复合物促进 CtIP-...
在修复链间交联 (ICL) 期间，会产生 DNA 双链断裂 (DSB)。范康尼贫血症 (FA) 核心复合物被募集到 ICL，通过同源重组 (HR) 促进该 DSB 的高精度修复。然而，FA 核心复合物是否也促进 ICL 独立 DSB（例如由电离辐射或核酸酶诱导的 DSB）的 HR 仍存在争议。在这里，我们在基于 CRISPR/Cas9 的筛选中将 FA 核心复合物成员 FANCL 和 Ube2T 鉴定为 HR 促进因子。使用同源细胞系模型，我们进一步证明了 FANCL 和 Ube2T 及其泛素化底物 FANCD2 的 HR 促进功能。我们表明 FANCL 和 Ube2T 以 FANCM 依赖的方式定位在 DSB 上，并且是 FANCD2 在 DSB 上积累所必需的。从机制上讲，我们证明 FANCL 泛素连接酶活性是 CtIP 在 DSB 上积累所必需的，从而促进末端切除和 Rad51 加载。总之，这些数据表明 FA 核心复合物和 FANCD2 在促进 ICL 和 DSB 修复方面具有双重基因组维护功能。
繁殖 - Bioscientifica
范可尼贫血 (FA) DNA 损伤反应 (DDR) 通路调节重要的细胞过程，例如 DNA 复制、细胞周期控制和 DNA 损伤修复。本文我们表明，FANCD2 是 FA DDR 通路的关键成员，它与生殖细胞特异性 Prmt5/piRNA 通路的几个重要成分相互作用，这些通路协调对转座因子 (TE) 的抑制。通过使用标记纯原始生殖细胞 (PGC) 群体的 Pou5f1 -eGFP 报告小鼠，我们证明 FA 缺乏会导致 TE 的抑制解除、PGC 耗竭以及精子发生和卵子发生缺陷。Fancd2-KO PGC 表现出过度的 DNA 损伤并加剧细胞凋亡。从机制上看，我们观察到在 Fancd2-KO ; Pou5f1 -eGFP 和 Fanca-KO ; Pou5f1 -eGFP 胚胎的 E10.5 PGC 中，PRMT5 催化的 H2A/H4R3me2s 标记在 LINE1 TE 上显著减少。此外，我们利用 Fancd2-KI 模型表明，在 WT PGC 中，FANCD2 和 PRMT5 共同占据了 LINE1 的启动子，而在 FA 缺陷型（Fanca-KO）PGC 中，这种共同占据消失了。这些结果表明，FA 通路参与了早期 PGC 中的 TE 抑制，可能通过一种涉及 FANCD2 促进的、PRMT5 催化的抑制性 H2A/H4R3me2s 标记的机制来实现。生殖 (2020) 159 659–668
中枢神经系统肿瘤的测序证实了器官移植中的癌症传播
一名器官捐赠者被诊断为间变性多形性黄色星形细胞瘤，而四名器官移植接受者患上了致命的恶性肿瘤，其来源无法通过标准方法确认。我们使用下一代测序技术确定了肿瘤的体细胞突变谱，并追踪了不同样本之间的关系。这些数据与供体中存在侵袭性克隆实体以及随后每个接受者中后代肿瘤的增殖相一致。接受者的病变之间存在 BRAF 、 PIK3CA 、 SDHC 、 DDR2 和 FANCD2 中的有害突变以及跨越 CDKN2A/B 基因的染色体缺失。除了证明 DNA 测序可以追踪供体/接受者的癌症传播之外，这项研究还确定了在考虑移植之前可以确定供体肿瘤的基因谱及其潜在的侵袭性表型。随着对肿瘤侵袭和转移的遗传相关性的了解越来越多，应该考虑将 DNA 测序的遗传分析添加到移植安全性的数据中。
泛素化 PCNA 驱动 USP1 在癌症中的合成致死性 Antoine Simoneau、Justin L. Engel、Madhavi Bandi、Katherine Lazarides、Shangtao Liu、Samu
合成致死是一种遗传相互作用，指两个基因（但不是单独一个基因）丢失，会导致细胞死亡，并允许靶向疗法选择性地杀死肿瘤细胞，同时在很大程度上保护正常细胞。PARP 抑制剂获批用于治疗 BRCA1/2 突变癌症，这是合成致死概念的首个临床验证 (1)。鉴于 PARP 抑制剂的成功，人们对开发下一代合成致死癌症疗法产生了浓厚的兴趣。基于 CRISPR-Cas9 的功能基因组学的最新进展，加上对癌症遗传学知识的不断加深，正在加速针对癌症中新的遗传依赖性的靶向治疗。USP1 编码一种 785 个氨基酸的半胱氨酸蛋白酶，属于 USP 去泛素化酶家族 (2)。为了优化催化活性，USP1 与 UAF1 (2) 形成异二聚体复合物，UAF1 是一种含有 WD40 重复序列的蛋白质，也能刺激 USP46 和 USP12 (3)。 USP1 – UAF1 复合物使参与 DNA 损伤反应的几种底物去泛素化，包括单泛素化的 PCNA 和 FANCD2 (2, 4 – 6)。USP1 在跨损伤合成 (TLS) 和模板转换 (TS) DNA 损伤耐受过程中起着关键作用
ASN-3186是...
24 24 24 24泛素特异性肽酶1（USP1）是DNA转移合成的关键调节剂和Fanconi贫血DNA Repition途径1,2。USP1从多种底物（PCNA，FANCI，FANCD2，PARP1，EZH2，CHK1等）中去除泛素与DNA损伤修复（DDR）3非常重要。USP1抑制剂可能会患有DDR脆弱性的某些癌症。ASN-3186是去泛素化酶USP1的选择性和有效抑制剂。ASN-3186治疗导致BRCA1/2突变的乳腺癌细胞系中的细胞死亡。ASN-3186与第一代或第二代PARP抑制剂（Olaparib/saruparib）结合使用时表现出强大的细胞杀伤协同作用。此外，ASN-3186在BRCA1/2MUT和HRD-（同源重组缺乏症）中表现出强烈的肿瘤生长抑制作用，具有主要PARPI耐药性。在头对头研究中，ASN-3186被发现比KSQ-4279（据报道的USP1抑制剂）4作为单一疗法或与Brcamut肿瘤模型中的Olaparib结合使用。正在计划进一步开发ASN-3186作为潜在的一流USP1抑制剂。
认可参数列表 Oncoscreen Jena v5.xlsx
Oncomine Comprehensive Assay v3 DNA 组：AKT1、AKT2、AKT3、ALK、AR、ARAF、ARID1A、ATM、ATR、ATRX、AXL、BAP1、BRAF、BRCA1、BRCA2、BTK、CBL、CCND1、CCND2、CCND3、CCNE1、CDK12、CDK2、CDK4、CDK6、CDKN1B、CDKN2A、CDKN2B、CHEK1、CHEK2、CREBBP、CSF1R、CTNNB1、DDR2、EGFR、ERBB2、ERBB3、ERBB4、ERCC2、ESR1、EZH2、FANCA、FANCD2、FANCI、FBXW7、FGF19、FGF3、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FLT3、 FOXL2、GATA2、GNA11、GNAQ、GNAS、H3-3A、HIST1H1E、HNF1A、HRAS、IDH1、IDH2、IGF1R、JAK1、JAK2、JAK3、KDR、KIT、KNSTRN、KRAS、MAGOH、MAP2K1、MAP2K2、MAP2K4、MAPK1、MAX、MDM2、 MDM4、MED12、MET、MLH1、MRE11A、MSH2、MSH6、MTOR、MYC、MYCL、MYCN、MYD88、NBN、NF1、NF2、NFE2L2、NOTCH1、NOTCH2、NOTCH3、NRAS、NTRK1、NTRK2、NTRK3、PALB2、PDGFRA、PDGFRB、PIK3CA、 PIK3CB, PIK3R1、PMS2、POLE、PPARG、PPP2R1A、PTCH1、PTEN、PTPN11、RAC1、RAD50、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAF1、RB1、RET、RHEB、RHOA、RICTOR、RNF43、ROS1、SETD2、SF3B1、SLX4、SMAD4、SMARCA4、SMARCB1、SMO、SPOP、SRC、STAT3、STK11、TERT、TOP1、TP53、TSC1、TSC2、U2AF1、XPO1