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68Ga-FAPi-46 PET 生物分布与实体癌患者 FAP 表达的免疫组织化学相关性：一项前瞻性转化探索性研究
Christine E. Mona 1,2,3，Matthias R. Benz 1,2，Firas Hikmat 1，Tristan R. Grogan 4，Katharina
FAP 靶向放射性药物临床试验现状 Gordon 研究会议-癌症治疗的放射性核素治疗诊断学
• 符合“适用临床试验”(ACT) 定义且于 2007 年 9 月 27 日之后启动或在该日期或之前启动且截至 2007 年 12 月 26 日仍在进行的研究需要注册。• 针对任何疾病或病症的任何 FDA 监管药品或生物制品的对照临床研究（第 1 阶段研究除外）• 对 FDA 监管设备的健康结果和儿科上市后监测进行对照试验（不包括小型可行性研究）• ACT 通常包括符合以下条件之一的干预性研究：
68Ga-FAPi-46 PET 生物分布与实体癌患者免疫组织化学 FAP 表达的相关性：一项前瞻性转化探索性研究的中期分析
1 加利福尼亚州洛杉矶加州大学洛杉矶分校大卫格芬医学院分子与医学药理学系 Ahmanson 转化治疗诊断学部；2 加利福尼亚州洛杉矶加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心；3 加利福尼亚州洛杉矶加州大学洛杉矶分校泌尿肿瘤研究所；4 加利福尼亚州洛杉矶加州大学洛杉矶分校大卫格芬医学院医学统计核心系；5 加利福尼亚州洛杉矶加州大学洛杉矶分校大卫格芬医学院病理学与实验室医学系；6 加利福尼亚州洛杉矶加州大学洛杉矶分校大卫格芬医学院外科系外科肿瘤学部；7 弗吉尼亚大学工程与应用科学学院生物医学工程系和弗吉尼亚大学医学院 Robert M. Berne 心血管研究中心，弗吉尼亚州夏洛茨维尔
数据功能化FAP的翻译评估...
1医学统计系，大学医学中心哥廷根，洪堡尔特利32，37073Göttingen，德国； 2 DZHK（德国心血管研究中心），合作伙伴网站Göttingen，Robert-Koch Str。40，37075Göttingen，德国； 3 Sana Klinikum Offenbach心脏病学系，Starkenburgring 66，63069 Offenbach Am Main，德国； 4德国胸腔和心血管手术学会，兰肯贝克 - 维尔乔·霍斯，路易森斯特拉氏58/59，10117柏林，德国； 5心脏和儿科心脏手术系，Gerrickstr Evkln心脏中心Duisburg。 21，47137德国杜伊斯堡； 6 Robert-Bosch-Krankenhaus心脏病学系，Auerbachstraße110，70376 Stuttgart，德国； 7胸腔和心血管手术的诊所，心脏和糖尿病中心Northrhine-Westphalia，Georgstr 11，32545 Bad Oeynhausen，德国； 8哥德大学法兰克福，医学系生物统计学与数学建模研究所，西奥多 - 喀伊 - 凯7，60590德国法兰克福Main，德国； 9 DZHK（德国心血管研究中心），合作伙伴现场莱茵河/Main，Theodor-sern-kai 7，60590 Frankfurt Main，德国； 10心脏病学部，圣约翰斯医院多特蒙德，约翰内尼斯特郡9-17，44137德国多特蒙德； 11德国法兰克福60590号法兰克福大学法兰克福大学医院心胸外科系。 12 Albert-Ludwigs-University Freiburg的12号医学院，Hugstetterstr。 55，79106德国弗莱堡； 13德国弗雷堡心脏中心弗莱堡大学心血管手术系； 14 Klinikstr的Gießen大学医院心脏病学和血管疾病学系。40，37075Göttingen，德国； 3 Sana Klinikum Offenbach心脏病学系，Starkenburgring 66，63069 Offenbach Am Main，德国； 4德国胸腔和心血管手术学会，兰肯贝克 - 维尔乔·霍斯，路易森斯特拉氏58/59，10117柏林，德国； 5心脏和儿科心脏手术系，Gerrickstr Evkln心脏中心Duisburg。21，47137德国杜伊斯堡； 6 Robert-Bosch-Krankenhaus心脏病学系，Auerbachstraße110，70376 Stuttgart，德国； 7胸腔和心血管手术的诊所，心脏和糖尿病中心Northrhine-Westphalia，Georgstr 11，32545 Bad Oeynhausen，德国； 8哥德大学法兰克福，医学系生物统计学与数学建模研究所，西奥多 - 喀伊 - 凯7，60590德国法兰克福Main，德国； 9 DZHK（德国心血管研究中心），合作伙伴现场莱茵河/Main，Theodor-sern-kai 7，60590 Frankfurt Main，德国； 10心脏病学部，圣约翰斯医院多特蒙德，约翰内尼斯特郡9-17，44137德国多特蒙德； 11德国法兰克福60590号法兰克福大学法兰克福大学医院心胸外科系。 12 Albert-Ludwigs-University Freiburg的12号医学院，Hugstetterstr。55，79106德国弗莱堡； 13德国弗雷堡心脏中心弗莱堡大学心血管手术系； 14 Klinikstr的Gießen大学医院心脏病学和血管疾病学系。33，35392Gießen，德国； 15 Kerckhoff心脏和胸部中心心脏病学系，Benekestraße2-8，D-61231 Bad Nauheim，德国； 16 CTU BERN，伯尔尼大学，瑞士伯尔尼43号，伯尔尼大学； 17瑞士伯尔尼大学伯尔尼大学医院Inselspital心脏病学系； 18心胸和血管外科/心脏中心的诊所，大学医学中心Göttingen，Robert-Koch Str。 40，37075Göttingen，德国； 19心脏病学和肺病学诊所，心脏中心，大学医学中心Göttingen，Robert-Koch Str。 40，37075Göttingen，德国； 20心脏和胸腔血管外科系，卢贝克大学心脏中心，拉兹伯格（Ratzeburger）Allee 160，23538吕贝克（Lübeck），德国； 21 Ratzeburger Allee University Heart CenterLübeck心脏病学系160，23538Lübeck，德国；和22 DZHK（德国心血管研究中心），合作伙伴网站汉堡/基尔/吕贝克，德国吕贝克33，35392Gießen，德国； 15 Kerckhoff心脏和胸部中心心脏病学系，Benekestraße2-8，D-61231 Bad Nauheim，德国； 16 CTU BERN，伯尔尼大学，瑞士伯尔尼43号，伯尔尼大学； 17瑞士伯尔尼大学伯尔尼大学医院Inselspital心脏病学系； 18心胸和血管外科/心脏中心的诊所，大学医学中心Göttingen，Robert-Koch Str。40，37075Göttingen，德国； 19心脏病学和肺病学诊所，心脏中心，大学医学中心Göttingen，Robert-Koch Str。 40，37075Göttingen，德国； 20心脏和胸腔血管外科系，卢贝克大学心脏中心，拉兹伯格（Ratzeburger）Allee 160，23538吕贝克（Lübeck），德国； 21 Ratzeburger Allee University Heart CenterLübeck心脏病学系160，23538Lübeck，德国；和22 DZHK（德国心血管研究中心），合作伙伴网站汉堡/基尔/吕贝克，德国吕贝克40，37075Göttingen，德国； 19心脏病学和肺病学诊所，心脏中心，大学医学中心Göttingen，Robert-Koch Str。40，37075Göttingen，德国； 20心脏和胸腔血管外科系，卢贝克大学心脏中心，拉兹伯格（Ratzeburger）Allee 160，23538吕贝克（Lübeck），德国； 21 Ratzeburger Allee University Heart CenterLübeck心脏病学系160，23538Lübeck，德国；和22 DZHK（德国心血管研究中心），合作伙伴网站汉堡/基尔/吕贝克，德国吕贝克40，37075Göttingen，德国； 20心脏和胸腔血管外科系，卢贝克大学心脏中心，拉兹伯格（Ratzeburger）Allee 160，23538吕贝克（Lübeck），德国； 21 Ratzeburger Allee University Heart CenterLübeck心脏病学系160，23538Lübeck，德国；和22 DZHK（德国心血管研究中心），合作伙伴网站汉堡/基尔/吕贝克，德国吕贝克
FAP 激活药物和药物偶联物
本演示文稿包含公司管理层认为了解集团业绩所需的某些信息。但是，本演示文稿中的信息并非全部经过审计。此外，本演示文稿包含或暗示了被视为或可能被视为“前瞻性陈述”的陈述或信息。这些前瞻性陈述可能使用前瞻性术语，包括“相信”、“估计”、“预期”、“期望”、“打算”、“可能”、“将”或“应该”等术语。就其性质而言，前瞻性陈述涉及风险和不确定性，收件人应注意，任何此类前瞻性陈述都不是未来业绩的保证。公司或集团的实际结果和业绩可能与前瞻性陈述或本演示文稿中的任何其他信息所造成的印象存在重大差异。
Telix将靶向FAP的候选者添加到theranostic Pipeline
墨尔本（澳大利亚） - 2024年11月19日。Telix Pharmaceuticals Limited（ASX：TLX； NASDAQ：TLX，TELIX，TELIX，COMPANY）宣布，它将以靶向成纤维细胞激活蛋白（FAP）的新资产扩展其Theranostic管道，这是核医学中最有前途的泛型泛型目标之一。Telix的开发计划最初将重点放在膀胱癌的治疗上，并将其泌尿科系列结束，其中包括针对肾脏和前列腺癌的晚期治疗计划。fap是一种在上皮癌的肿瘤微环境中表达的泛癌标记，以及在包括肉瘤和间皮瘤在内的某些特定癌症类型的表面上。telix已签订了一套由临床验证的临床验证的临床验证的治疗和精确医学（诊断）放射性药物（诊断）放射性药物候选人，由弗兰克·罗斯（Frank Roesch）及其他的合作者在Johannes Gutenberg-universit的核化学研究所在Johannes Gutenberg-universit的核化学研究所开发的一系列全球固定协议。下一代的治疗资产是通过一种新型结构来区分的，该结构可以驱动延长的肿瘤保留率，同时最大程度地减少靶向摄入量，从而有可能克服第一代化合物所见的局限性。诊断和治疗化合物已在多种实体瘤的500多名患者中得到了临床验证，并且是多个同行评审出版物的主题1。Telix Therapeutics首席执行官Richard Valeix说：“我们很高兴与Roesch教授及其团队合作，并在这个令人兴奋的Radiopharmaceuticals上。Telix Therapeutics首席执行官Richard Valeix说：“我们很高兴与Roesch教授及其团队合作，并在这个令人兴奋的Radiopharmaceuticals上。Telix将获得已经显着降级风险的资产，并具有临床证明的安全性和功效。，我们将在膀胱癌中开发这些资产作为主要的指示，这与我们对泌尿外科癌症的关注，并探索FAP作为泛癌靶标的潜力，从而为我们的管道增添了重要价值。”名誉教授弗兰克·罗施（Frank Roesch）说：“在过去的两年中，我们的基于FAP抑制剂的Theranotantic候选人已经看到了广泛的临床前和临床评估。合作非常重要，我感谢世界各地的许多同事为推进分子的贡献。我们很高兴能与Telix一起成为放射药物创新，开发和商业化的领导者，以进一步发展并将这些候选药物带到监管批准。最终目标是改善有需要的癌症患者的诊断精度和治疗结果。”
以 FAP 为目标的治疗诊断学真的会发生吗？
肿瘤不仅由恶性细胞组成，还由基质细胞组成，其中包括血管细胞、炎症细胞和活化成纤维细胞，在具有强烈促纤维化反应的肿瘤中，基质细胞可占总肿瘤体积的 90% 以上。已知基质细胞亚群（称为癌相关成纤维细胞 (CAF)）参与肿瘤的生长、迁移和进展。CAF 可能由多种细胞发育而成，例如局部成纤维细胞、循环成纤维细胞、脂肪细胞、骨髓衍生干细胞、血管内皮细胞，甚至通过内皮-间质转化由癌细胞发育而成 ( 1,2 )。这种来源的异质性导致具有不同功能的异质蛋白质组，也是观察到 CAF 没有唯一的单一标记的生物学背景 ( 3,4 )。最知名的标志物是平滑肌肌动蛋白、血小板衍生的生长因子 b 和成纤维细胞活化蛋白 (FAP) (1)。Kilvaer 等人在对非小细胞肺癌患者的免疫组织化学分析中发现，成纤维细胞和基质标志物血小板衍生的生长因子 a、血小板衍生的生长因子 b、FAP-1 和波形蛋白仅表现出弱相关性；平滑肌肌动蛋白与任何其他标志物均不相关。因此，由于 CAF 来源的异质性，表型不同的亚群的存在可能有所不同 (3)。FAP 在许多肿瘤实体的基质中过度表达，可能对成像和治疗有用。此外，FAP 是一种膜结合酶，具有二肽基肽酶和内肽酶活性，已知在胚胎发生期间的正常发育过程和组织重塑中发挥作用（ 2 ）。它在成人正常组织中没有明显表达。在伤口愈合、炎症（如关节炎、动脉粥样硬化斑块、纤维化）以及心肌梗死后的缺血性心脏组织和超过 90% 的上皮癌中，FAP 均有高表达（ 1,2,5 ）。
AVA6103，一种新型拓扑异构酶 I FAP 激活的预
多种 pre|CISION ® exatecan 化合物表现出 FAP 诱导的细胞毒性。用 exatecan、pre|CISION ® exatecan、pre|CISION® exatecan + hFAP 或 pre|CISION ® exatecan + FAPi 处理 CFPAC-1 细胞 72 小时。培养基中血清中的 FAP 活性水平较低，因此具有不同 kcat/Km 的化合物表现出不同的活性；这用于监测化合物特性。调节封端基团 (A) 和自毁连接子 (B) 将改变 FAP 亲和力和化合物特性，如其各自的细胞毒性图所示。
AVA6000，一种针对肿瘤微环境的新型精密药物
肿瘤细胞系与AVA6000 +/-人重组可溶性FAP或盐酸阿霉素孵育，以研究FAP水解前后AVA6000的细胞毒性活性。AVA6000细胞毒性还研究了HEK-MFAP和HEK MOCK细胞的培养物。研究了所有细胞系的添加可溶性FAP对AVA6000的细胞毒性活性的影响，但HEK-MFAP除外。使用含有AVA6000和FAP抑制剂作为基线对照的培养物，添加AVA6000和可溶性FAP导致所有11种肿瘤细胞系的培养物中显着（P <0.05）的细胞毒性（表2）。使用仅包含AVA6000作为对照的培养物，添加AVA6000和可溶性FAP导致所有细胞系培养物的细胞毒性增加。用MFAP转染HEK细胞似乎赋予了对AVA6000的细胞中性敏感性，如与用AVA6000孵育的Hek-Mock细胞培养物孵育的Hek-MFAP细胞培养物中EC 50值（P <0.0001）的明显较低的EC 50值（P <0.0001）所示（P <0.0001）。对于测试的肿瘤细胞系，除了对阿霉素具有抗药性的MCF-7外，完整的AVA6000在体外比阿霉素少了80倍至4,000倍。ec 50比较表明，每种肿瘤细胞类型对FAP激活的AVA6000的敏感性与其对阿霉素在体外的固有敏感性非常接近。
开放目标遗传学
纤维型生成祖细胞（FAP）保持体内稳态中健康的骨骼肌，但通过促进脂肪生成和纤维化来促进慢性损伤的肌肉变性。为了发现这些干细胞如何从促再生到促成角色的角色转变为对人类FAP的单细胞mRNA测序，来自健康和受伤的人类肌肉跨损伤，重点是肩袖撕裂。我们识别出具有祖细胞，掺杂或纤维化基因特征的多个亚群。我们利用全光流式细胞仪基于高度多重的蛋白表达来识别不同的FAP亚群。损伤严重程度增加了FAP亚群的脂肪生成承诺，并由DLK1的下调驱动。用DLK1在体外和体内对FAP进行处理可减少脂肪形成和脂肪浸润，这表明在FAPS亚群体中，受伤期间，DLK1减少了DLK1可能会驱动变性。这项工作突出了干细胞如何通过动态调节亚种群的命运承诺来取决于组织的各种功能，这可以针对靶向改善受伤后的患者预后。