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癌症治疗中的生物疗法 - 武器和新方向
摘要：生物学疗法通过靶向癌细胞的同时减少对正常组织的影响，改变了肿瘤学的面貌。本出版物主要集中于为治疗某些恶性肿瘤的进展而贡献的新疗法。免疫疗法反复被证明是黑色素瘤的突破性疗法，以及对CAR T细胞的B-All治疗，在这一进展中具有很高的优点。这些疗法目前是通过修饰双剂抗体和CAR T细胞来提高其效率和生物利用度来开发的。在改善溶瘤病毒治疗方面的努力也正在发展，并且正在努力改善癌症疫苗的免疫统一性和稳定性。将各种生物疗法，免疫疗法与溶瘤病毒或癌症疫苗结合在一起，在癌症治疗中变得重要。新的治疗靶标是未经免疫功能低下的新抗原或与肿瘤基质细胞相关的抗原的强烈寻求的。一个例子是纤维细胞激活蛋白α（FAPα），在肿瘤进展的情况下观察到了其过度的压力。通用治疗靶标，例如神经营养受体酪氨酸激酶（NTRK）基因融合，这是许多类型的癌症中存在的关键遗传驱动因素。本综述还提出了肿瘤微环境的问题。基质细胞可以保护肿瘤细胞免受化学疗法的影响，并有助于复发和进展。该出版物还解决了癌症干细胞对治疗的耐药性的问题，并提出了避免这种现象的试图。本综述着重于提高生物疗法选择性的最重要策略。
国家历史桥梁清单和评估2024 Update
•AASHO美国州公路官员协会（1973年之前）•Aashto美国州公路运输官员协会（1973年至今）•ACHP历史保存咨询委员会•BPR公共道路局•C.F.R。Code of Federal Regulations • CLG Certified Local Government • CPL Commissioner of Public Lands • DLNR Department of Land and Natural Resources • DOT Department of Transportation (Federal) • DPW Department of Public Works • FAP Federal Aid Primary (route) • FHWA Federal Highway Administration • HAER Historic American Engineering Record • HDOT State of Hawaii, Department of Transportation, Highways Division • HHF Historic Hawaii Foundation • HRS Hawaii Revised Statutes • HRHP Hawaii Register of Historic Places • H-1 Hawaii Interstate Highway, designation H-1 • H-2 Hawaii Interstate Highway, designation H-2 • H-3 Hawaii Interstate Highway, designation H-3 • IHS Interstate Highway System • KHPRC Kauai Historic Preservation Review Commission • LRFD Load and Resistance Factor Design • MCRC Maui Cultural Resources Commission • MOA协议备忘录•NBI国家桥梁库存•NCHRP国家合作公路研究计划•NEPA国家环境政策法案•NHPA国家历史保护法•NRHP国家历史悠久的地方登记册SHPO国家历史保护官•SPW公共工程校长•Sturaa地面运输和统一搬迁援助法•THD领土高速公路部•TMK税收地图密钥•美国法典。美国代码
OPNAVINST 1700.18 N171 2024 年 3 月 15 日 OPNAV ...
OPNAVINST 1700.18 N171 2024 年 3 月 15 日 OPNAV 指令 1700.18 来自：海军作战部长 主题：海军协调社区应对儿童和青少年问题性行为 参考：（a）参见附录 A 1. 目的。制定政策、分配职责并规定海军协调社区响应（CCR）的程序，以防止和应对附录 A 参考（1）中定义的儿童和青少年问题性行为（PSB-CY）。 2. 范围和适用性。a. 范围。（1）本指令指示家庭倡导计划（FAP）作为报告联络点，接收和审查所有发生在军事设施中的 PSB 报告或事件，并由受保实体通过多方面的、多学科的团队根据公法 115-232 第 1089 节收到。海军设施司令部 (CNIC) 指挥官将提供额外指导，包括安全规划和转介，适用于所有发生在军事设施外的涉及国防部 (DoD) 附属未成年人的 PSB-CY 报告或事件。 (2) 本公告规定了受 PSB 影响的儿童和青少年的 CCR、安全规划、临床评估和临床治疗。PSB-CY 政策和程序必须与发展相协调、了解创伤、以经验为基础，并以针对儿童和青少年制定的专业指南和标准为依据。 (a) 大多数涉及 PSB-CY 的事件都没有达到刑事犯罪的门槛，应通过临床干预和支持来解决。 (b) 适当的裁决将由民事司法系统决定，该系统设计和配备用于处理涉及行为达到犯罪门槛的事件的儿童和青少年的青少年不当行为。b. 适用性。 (1) 本公告适用于：军人、他们的家人以及经法律或海军部长授权的其他人，适用于指定人群（例如文职人员）。
海岸警卫队调查服务的角色和职责
(b) 军事司法手册，COMDTINST M5810.1（系列） (c) 美国海岸警卫队海事执法手册（MLEM），COMDTINST M16247.1（系列） (d) 行政调查手册，COMDTINST M5830.1（系列） (e) 美国海岸警卫队环境规划政策，COMTINST 5090.1（系列） (f) 海岸警卫队徽章和证件，COMDTINST 5512.2（系列） (g) 海岸警卫队调查局执法机构特工，14 USC § 525 (h) 统一军事司法法典，10 USC § 第 47 章 (i) 与其他机构、州、领土和政治分支机构的合作，14 USC § 701 (j) 海岸警卫队测谎计划，COMDTINST M3850.4（系列） (k)有线、电子和口头信息的拦截。执法通信，国防部指令 5505.09（l）国土安全部行政安全保护，国土安全部指令 121-01-018（m）情报和刑事调查支持部队保护，COMDTINST 3810.7（系列）（n）海岸警卫队内部威胁计划，COMDTINST 5500.22（系列）（o）海岸警卫队反情报（CI）计划，COMDTINST 3850.1（系列）（p）海岸警卫队情报手册（CGIM），COMDTINST M3800.6（系列）（q）可及武器的携带，49 CFR，§ 1544.219（r）性侵犯预防和应对（SAPR）计划，COMDTINST M1754.10（系列）（s）自杀预防计划，COMDTINST 1734.1（系列）（t）军事药物滥用和行为成瘾计划，COMDTINST 1000.10B (u) 非法行为，18 USC § 922 (g) 和 (n) (v) 个人身份信息 (PII) 隐私事件响应、通知和报告程序，COMDTINST 5260.5（系列）(w) 家庭倡导计划 (FAP)，COMDTINST 1752.1（系列）(x) 纪律和行为，COMDTINST M1600.2（系列）(y) CG 海事和国际法办公室 - 船舶污染执法指南，日期为 2019 年 6 月 21 日
FGFR2 在 ER 阳性乳腺癌中的预后价值是……
简介：成纤维细胞生长因子受体 2 (FGFR2) 激活与腔内乳腺癌 (BC) 的内分泌治疗耐药性有关，但临床证据仍不一致。鉴于 FGFR 在介导肿瘤微环境 (TME) 相互作用中的作用，FGFR2 的预后价值可能取决于基质成分。本研究旨在验证雌激素受体阳性浸润性导管癌 (IDC) 中基质的 FGFR 相关特征与 FGFR2 预后价值之间的关联。材料和方法：计算机基因表达分析确定了 12 种基质因子（ FAP 、 CXCL12 、 PDG- FRA 、 COL1A1 、 HSPG2 、 CCL2 、 MMP14 、 S100A4 、 MMP9 、 PDGFA 、 MCAM 、 IL6 ），形成了“基质的 FGFR 相关谱”。分析了来自癌症基因组图谱 (TCGA) 的 257 名 ER+ IDC 患者队列。根据基质基因表达使用 k 均值对肿瘤进行聚类，并使用 Cox 比例风险回归模型评估 FGFR2 与总体生存期 (OS) 之间的关联。结果：根据基质基因表达谱确定了两组 ER+ IDC 肿瘤。虽然这两个簇具有相似的肿瘤分期和激素受体状态，但针对临床因素进行的多变量分析显示，FGFR2 表达与簇分配之间存在显著关联。在簇 I（基质基因高表达）中，高 FGFR2 与预后不良相关，而在簇 II（低表达）中，高 FGFR2 表示预后良好。FGFR1、FGFR3 和 FGFR4 没有显示出显著的预后价值。结论：基质谱调节 FGFR2 在管腔乳腺癌中的预后意义，强调 TME 谱对生物标志物评估的重要性并解释 FGFR2 研究中的不一致之处。
投标人须知、规格和提案 - Illinois.gov
1.开标时间和地点。电子投标必须提交至电子投标系统 (iCX-Integrated Contractors Exchange)。所有投标必须在 2018 年 4 月 27 日上午 10:00 之前提交至 iCX 系统，届时将从 iCX SecureVault 公开开标。2.工作描述。拟议的改进已在招标书中确定并公布为：合同编号61E68 COOK 县第 14-00113-00-BT 节（Roselle 路）项目 U2M9-501（）路线 FAP 364（Roselle 路）第 1 区建设资金在 Schaumburg 村的 Hillcrest Boulevard 至 Central 路之间修建一条毗邻 Roselle 路的多用途道路。将建造一个新结构以将道路延伸至 Central 路。3.投标人须知。(a) 本通知、招标邀请书、建议书和中标书连同《道路和桥梁建设标准规范》第 101.09 条规定的所有其他文件一起成为合同的一部分。投标人在提交投标前应仔细阅读和审查所有文件、进行所有必要的检查，并询问或寻求相关解释。(b) 州法律，如果工程全部或部分由联邦援助资金支付，联邦法律要求投标人作为建议书和合同的一部分提供各种证明。投标人通过执行和提交建议书提供其中所含的证明。除法律规定的所有其他补救措施外，虚假或欺诈性证明还构成违约，并可能导致合同终止。4.授予标准和拒绝投标。本合同将授予最低响应和负责任的投标人，考虑到符合部门在规则、招标和合同文件中规定的条款和条件。根据资格预审评级发布的投标计划和提案表格不应成为责任的唯一决定因素。部门保留在授予时确定责任、拒绝任何或所有提案、重新宣传拟议改进以及放弃技术细节的权利。伊利诺伊州交通部秘书 Randall S. Blankenhorn 下令
计划授权 130B 2023 年 3 月 - MyNavyHR
项目授权：任命美国海军预备役 (USNR) 医疗队 (MC) 的住院医师和进修医师担任非现役，编号为 2105，同时参加经济援助计划 (FAP)，以便在美国海军 (USN) MC 服现役。医疗部门和护士团军官社区经理 (BUPERS-315) 是现役 (AC) MC 军官社区经理 (OCM)。预备役军官社区经理 (BUPERS-351) 是预备役 (RC) MC OCM。1. 项目授权：10 USC §2120 至 §2128，国防部 2015 年 12 月 30 日指令 6000.13（军事卫生专业官员 (HPOS) 的加入和保留政策、计划和激励措施）。 2. 取消：项目授权 130B，2019 年 5 月。 3. 配额：住院医师/研究员职位的数量将由国防部卫生事务助理部长（ASD (HA)）与军事部门磋商后确定。海军征兵司令部（CNRC）指挥官的年度目标将由海军人事、人力和训练副作战部长 N1 公布。 4. 资格 a. 国籍：申请人必须是美国公民。 b. 年龄：申请人必须在 42 岁生日之前受委任。将根据第 5 段逐案考虑豁免。 c. 教育 (1) 医生（医学博士）。毕业于美国医学会医学教育联络委员会批准的美国或波多黎各医学院，并拥有在美国州、领地、联邦或属地或哥伦比亚特区行医或外科的执照。 (2) 医师（整骨疗法医生）。毕业于美国整骨疗法协会认可的整骨疗法学院，并持有在美国州、领地、联邦或属地或哥伦比亚特区行医、外科或整骨疗法的执照。 (3) 外国医学院的医师毕业生必须符合 OPNAVINST 1120.4C（海军医疗队正规军官和预备役军官任命）的资格要求。 d. 体检：符合《医疗部门手册》第 15 章的规定，并详见 2018 年 5 月 6 日国防部指令 6130.03（军队任命、入伍或入伍的医疗标准）。 e. 工作偏好：不适用。 f. 项目具体要求。 (1) 专业经验。
癌症相关成纤维细胞
缩写：ANG，血管生成素；ANXA1，膜联蛋白A1；ATP，三磷酸腺苷；ATRA，全反式维甲酸；BCC，乳腺癌细胞；BDL，胆管结扎；BSA，牛血清白蛋白；BXPC-3，胰腺癌细胞系；CAF，癌相关成纤维细胞；CAP，可裂解两亲肽；CD26，二肽基肽酶-4；CD，分化簇；CLSM，共聚焦激光扫描显微镜；CM-101，胶原蛋白靶向探针；CPP，细胞穿透肽；CSC，癌症干细胞；CTC，循环肿瘤簇；CXCR，趋化因子受体；DCE，动态对比增强；DGL，树枝状移植聚-L-赖氨酸； DOTA，2,2 0，2 00，2 000-（1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四基）四乙酸；DOX，阿霉素；DRP，损伤反应程序；DTPA，二乙烯三胺五乙酸酯；EA，鞣花酸；ECM，细胞外基质；EGFR，表皮生长因子受体；EMT，上皮-间质转化；EPR，增强渗透和滞留；ER，雌激素受体；FAK，粘着斑激酶；FAP，成纤维细胞活化蛋白；FAPI，FAP 抑制剂；FDA，食品药品监督管理局；FDG，氟脱氧葡萄糖；FITC，异硫氰酸荧光素；FOLFIRI，5-氟尿嘧啶，亚叶酸，伊立替康； FOLFIRINOX，5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙、伊立替康和奥沙利铂的组合；FPR2，甲酰肽受体 2；FSP1，成纤维细胞特异性蛋白 1；FU，5-氟尿嘧啶；GA，18b-甘草次酸；GBq，千兆贝克勒尔；GEM，吉西他滨；GPER，G 蛋白偶联雌激素受体；GSH，谷胱甘肽；HA，透明质酸；HBSS，汉克斯平衡盐溶液；HER2，人表皮生长因子受体 2；HGF，肝细胞生长激素；HIF，缺氧诱导因子；HRCT，高分辨率计算机断层扫描；HSA，人血清白蛋白；HSP47+，热休克蛋白 47； HSPG2，硫酸肝素蛋白聚糖 2；HSTS26T，人软组织癌；HSV，单纯疱疹病毒；ID/g，每克注射剂量；IFN，干扰素；IFP，间质液体压力；IGF1，胰岛素样生长因子；IL，白细胞介素；IPF，特发性肺纤维化；IPI-926，Hedgehog 通路抑制剂；ITGA11，整合素亚基 α 11；ITGA5，整合素亚基 α 5；JAK，Janus 激酶；JNK，Jun N - 末端激酶；KPC，胰腺导管腺癌的临床相关模型；KRAS，Kirsten 大鼠肉瘤病毒；LCP，脂质磷酸钙纳米颗粒；LOXL2，赖氨酰氧化酶样 2； LPD，脂质包被的鱼精蛋白 DNA 复合物；LPP，脂肪瘤首选伴侣；LST-Lip，氯沙坦包裹的脂质体；LXA4，脂氧素 A4；MAPK，丝裂原活化蛋白激酶；MCT4，单羧酸转运蛋白 4；MET，肝细胞生长因子受体；MHC，主要组织相容性复合体；MMP，基质金属蛋白酶；MPS，单核吞噬细胞系统；MRI，磁共振成像；MSC，间充质干细胞；mTOR，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白；MU89，人黑色素瘤；NF，正常成纤维细胞；NH 2，胺基；NK，自然杀伤细胞；NO 2，一氧化氮；NODAGA，1,4,7-三氮杂环壬烷，1-戊二酸-4,7-乙酸；NP，纳米粒子；NSCLC，非小细胞肺癌；PAMAM，聚酰胺胺；PD-1，程序性细胞死亡蛋白 1；PDAC，胰腺导管腺癌；PDGF，血小板衍生生长因子；PDGFR，PDGF 受体；PDT，光动力疗法；PDX，患者来源的异种移植；PEG，聚乙二醇；PEGPH20，重组人透明质酸酶 PH20 的聚乙二醇化形式；PET，正电子发射断层扫描；PFT，周细胞向成纤维细胞转变；PGE2，前列腺素 E2；PP，聚乙二醇-聚己内酯；PSC，胰腺星状细胞；PSMA，前列腺特异性膜抗原；PTC，乳头状甲状腺癌；PTX，紫杉醇； QD，量子点；QP，槲皮素磷酸盐；RGD，三肽精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸；RNA，核糖核酸；ROCK，Rho 相关蛋白激酶；ROS，活性氧；RUNX3，Runt 相关转录因子 3；SATB，特殊 AT 富集序列结合蛋白 1；SBRT，立体定向放射治疗；SDF-1，基质衍生因子 1；a -SMA，α 平滑肌；SMO，平滑受体；SNAI1，Snail 家族转录抑制因子 1；SPECT，单光子发射计算机断层扫描；SRBC，富含基质的膀胱癌；STAT，信号转导和转录激活因子；SUV，标准化摄取值；TAM，肿瘤相关巨噬细胞；TGF- b，转化生长因子；TIE2，血管生成素受体； TKI，酪氨酸激酶抑制剂；TME，肿瘤微环境；TNC，腱糖蛋白 C；TNF，肿瘤坏死因子；TRAIL，肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体；TSL，热敏脂质体；TSP-1，血小板反应蛋白-1；UMUC3，富含基质的膀胱癌细胞系；VCAM-1，血管细胞粘附分子 1；VDR，维生素 D 受体；VEGF，血管内皮生长因子；VEGFR，VEGF 受体；YAP，是相关蛋白 1。⇑ 通讯作者。电子邮箱地址：j.prakash@utwente.nl (J. Prakash)、tlammers@ukaachen.de (T. Lammers)、smriti.singh@mr.mpg.de (S. Singh)。1 贡献均等。基质衍生因子 1；a -SMA，α 平滑肌；SMO，平滑受体；SNAI1，Snail 家族转录抑制因子 1；SPECT，单光子发射计算机断层扫描；SRBC，富含基质的膀胱癌；STAT，信号转导和转录激活因子；SUV，标准化摄取值；TAM，肿瘤相关巨噬细胞；TGF- b，转化生长因子；TIE2，血管生成素受体；TKI，酪氨酸激酶抑制剂；TME，肿瘤微环境；TNC，腱糖蛋白 C；TNF，肿瘤坏死因子；TRAIL，肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体；TSL，热敏脂质体；TSP-1，血小板反应蛋白-1；UMUC3，富含基质的膀胱癌细胞系；VCAM-1，血管细胞粘附分子 1； VDR，维生素 D 受体；VEGF，血管内皮生长因子；VEGFR，VEGF 受体；YAP，是相关蛋白 1。⇑ 通讯作者。电子邮箱地址：j.prakash@utwente.nl (J. Prakash)、tlammers@ukaachen.de (T. Lammers)、smriti.singh@mr.mpg.de (S. Singh)。1 贡献相同。基质衍生因子 1；a -SMA，α 平滑肌；SMO，平滑受体；SNAI1，Snail 家族转录抑制因子 1；SPECT，单光子发射计算机断层扫描；SRBC，富含基质的膀胱癌；STAT，信号转导和转录激活因子；SUV，标准化摄取值；TAM，肿瘤相关巨噬细胞；TGF- b，转化生长因子；TIE2，血管生成素受体；TKI，酪氨酸激酶抑制剂；TME，肿瘤微环境；TNC，腱糖蛋白 C；TNF，肿瘤坏死因子；TRAIL，肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体；TSL，热敏脂质体；TSP-1，血小板反应蛋白-1；UMUC3，富含基质的膀胱癌细胞系；VCAM-1，血管细胞粘附分子 1； VDR，维生素 D 受体；VEGF，血管内皮生长因子；VEGFR，VEGF 受体；YAP，是相关蛋白 1。⇑ 通讯作者。电子邮箱地址：j.prakash@utwente.nl (J. Prakash)、tlammers@ukaachen.de (T. Lammers)、smriti.singh@mr.mpg.de (S. Singh)。1 贡献相同。
国防部指令 6495.02，2013 年 3 月 28 日 - SAPR.mil
(d) 美国法典第 10 章第 79、101(d)(3)、113、504、4331 节、第 47 1 章和第 80 章 (e) 公法 106-65，“2000 财政年度国防授权法案”，1999 年 10 月 5 日 (f) 公法 108-375，“2005 财政年度罗纳德·W·里根国防授权法案”，2004 年 10 月 28 日 (g) 公法 109-163，“2006 财政年度国防授权法案”，2006 年 1 月 6 日 (h) 公法 109-364，“2007 财政年度约翰·沃纳国防授权法案”，2006 年 10 月 17 日 (i) 第 561、公法 110-417 第 562 和 563 条，“2009 财政年度邓肯·亨特国防授权法案”，2008 年 10 月 14 日 (j) 公法 111-84，“2010 财政年度国防授权法案”，2009 年 10 月 28 日 (k) 公法 111-383，“2011 财政年度艾克·斯凯尔顿国防授权法案”，2011 年 1 月 7 日 (l) 公法 112-81 第 585 和 586 条，“2012 财政年度国防授权法案”，2011 年 12 月 16 日 (m) 指令型备忘录 11-063，“加速调动提交无限制性侵犯报告的军人”，2011 年 12 月 16 日（特此取消） (n) 指令型备忘录 11-062，“限制性和非限制性性侵犯报告案件中的文件保留”，2011 年 12 月 16 日（特此取消） (o) 国防部指令 6400.1，“家庭倡导计划（FAP）”，2004 年 8 月 23 日 (p) 国防部指令 6400.06，“涉及国防部军队和某些附属人员的家庭暴力”，2007 年 8 月 21 日，经修订 (q) 国防部指令 3020.41，“作战合同支持（OCS）”，2011 年 12 月 20 日 (r) 美国国防部，“美国军事法庭手册”，现行版本 (s) 国防部指令 5505.18，“对美国成年人性侵犯的调查国防部”，2013 年 1 月 25 日，经修订 (t) 国防部指令 5545.02，“国防部国会授权和拨款报告要求政策”，2008 年 12 月 19 日 (u) 指令类型备忘录 12-004，“国防部内部信息收集”，2012 年 4 月 24 日，经修订 1 第 47 章在本指令中也称为“统一军事司法法典 (UCMJ)”。
结直肠癌的病因和发病机理
结直肠癌（CRC）是全球第三大癌症，是最常见的胃肠道恶性肿瘤，也是癌症死亡的第二常见原因。在2020年，估计有超过190万新的结直肠癌病例和930,000多人死亡发生[1]。观察到发病率和死亡率的较大地理差异。在欧洲，澳大利亚和新西兰，发病率最高，而东欧的死亡率最高。到2040年，大肠癌的负担将增加到每年320万例新病例（增加63％）和每年160万人死亡（增加73％）[2]。尽管CRC的发生率稳步上升，但总体5年生存率目前为50％，在过去30年中，从1971 - 75年的20％中有所提高，大概是由于早期诊断，足够的分期和有效的多模式治疗[2-6]。尽管结肠和直肠癌的疾病似乎是明显的，但在死亡率统计中区分它们存在公认的困难。76％的结直肠癌患者被诊断出65至85岁，但由于采用西方饮食和生活方式，就会影响发展中国家的年龄较小[1,7]。男性直肠癌的发生率更高，女性的结肠癌发生率更高。在结肠内约有50％的癌症发生在左侧，右侧25％。在4％至5％的病例中，有同步病变，2％至3％的发生癌。零星结直肠癌占病例的近70％。直肠（37％）和乙状结肠（27％）继续是癌的主要部位，与p53基因突变的发病率更高，可能是因为造成癌变的时间更长[8]。CRC通常始于粘膜上皮细胞的非癌性增殖。这些称为息肉的生长逐渐生长10至20年，然后成为癌变（腺瘤 - 癌序列）[9]。，所有腺瘤中只有大约10％的腺瘤发展为侵入性癌症，尽管随着息肉的增长，风险会增加。由这种息肉引起的侵入性癌症是腺癌，占所有CRC的96％。将近75％属于一个中等分化的组织学类别（Broder的2或3级），而分化不佳（Broder的4级）代表了5％的少数族裔[10]。只有5％与遗传条件有关，例如Lynch综合征或家族性腺瘤性息肉病（FAP），其特征在于DNA错配修复基因和微卫星不稳定性，其中20％至30％的病例具有没有相关或已知的种系突变的家族性格[11]。这是通过以下事实证实的。