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过氧化物酶体酰基肉碱穿梭 CROT 和 CRAT 的调节剂促进黑色素瘤转移
循环肿瘤细胞是原发性肿瘤和远处转移之间的关键环节，但一旦进入血液，粘附力丧失就会诱导细胞死亡。为了确定与黑色素瘤循环肿瘤细胞存活相关的机制，我们进行了 RNA 测序，发现分离的黑色素瘤细胞和分离的黑色素瘤循环肿瘤细胞通过上调脂肪酸 (FA) 转运和 FA β 氧化相关基因来重新连接脂质代谢。在黑色素瘤患者中，FA 转运蛋白和 FA β 氧化酶的高表达与无进展生存期和总生存期的降低显着相关。黑色素瘤循环肿瘤细胞中表达最高的调节剂包括肉碱转移酶肉碱 O-辛酰基转移酶和肉碱乙酰转移酶，它们控制过氧化物酶体衍生的中链 FA 向线粒体的穿梭，为线粒体 FA β 氧化提供能量。抑制肉碱 O-辛酰转移酶或肉碱乙酰转移酶，并用过氧化物酶体或线粒体脂肪酸β-氧化抑制剂硫利达嗪或雷诺嗪进行短期治疗，可抑制小鼠黑色素瘤转移。肉碱 O-辛酰转移酶和肉碱乙酰转移酶耗竭可通过补充中链脂肪酸来挽救，这表明过氧化物酶体脂肪酸供应对于非粘附性黑色素瘤细胞的存活至关重要。我们的研究发现，针对过氧化物酶体和线粒体之间基于脂肪酸的串扰是抑制黑色素瘤进展的潜在治疗机会。此外，发现美国食品和药物管理局批准的药物雷诺嗪具有抗转移活性，具有转化潜力。
更新公告 N° 03/23 NON AIRAC ... - DIRCAM
1 可在特定演习（尤其是 FAS）期间使用的点 2 TRA 10B 的战术前激活是在 FL205/FL265 高度范围内进行的，允许在 FLB 230 或 240 进行加油。如果由于气象原因，这些水平不适用于该任务，则基于通知和协调程序的流程将允许使用反应性少于 10 分钟的 FLB 250 或 260。3 个分支，长 30 Nm，宽 14 Nm。
215358Orig1s000 215358Orig2s000 - accessdata.fda.gov
表 31：按治疗划分的人口统计数据 – 单药 asciminib 治疗在筛选时未发生 T315I 突变的 CML-CP 患者（FAS）............................................................................................................. 170 表 32：按每个时间点的 MMR 率 – 单药 asciminib 治疗在筛选时不携带 T315I 突变且未处于 MMR 的 CML-CP 患者-MMR 可评估（研究 CABL001X2101）（FAS）。 173 表 33：按每个时间点的 MMR 率 – 单药 asciminib 治疗在筛选时不携带 T315I 突变且未处于 MMR 的 CML-CP 患者-MMR 可评估（研究 CABL001X2101）（FAS）。 175 表 34 按治疗划分的人口统计学信息 – 筛选时携带 T315I 突变的 CML-CP 患者使用 asciminib 单药治疗（FAS） ............................................................................................................. 180 表 35：暴露持续时间 – 研究 CABL001A2301、研究 CABL001X2101 和 asciminib 安全池（安全集） ............................................................................................................. 192 表 36：死亡摘要 – 研究 CABL001A2301、研究 CABL001X2101 和 asciminib 安全池（安全集） ............................................................................................................. 195 表 37：按首选术语和分级划分的严重不良事件，与研究治疗关系无关 1 – 研究 CABL001A2301、研究 CABL001X2101 和 asciminib 安全池（安全集） ............................................................................................................................. 201 表38：按首选期限和分级划分的导致研究治疗停止的不良事件 - 研究 CABL001A2301、研究 CABL001X2101 和 asciminib 安全池（安全组）205 表 39：按首选期限和分级划分的导致剂量中断或调整的不良事件，在任一治疗组中至少有 2 名患者发生-（研究 CABL001A2301）（安全组）......................................................................................... 208 表 40：不良事件（研究 CABL001A2301 和 asciminib 安全池中至少为 5%，研究 CABL001X2101 1 中至少为 15%）（安全组）......................................................................................... 211 表 41：在 Ph+ CML-CP 患者中，按首选期限和 asciminib 治疗发生在 10% 的患者中，无论与研究治疗的关系如何，筛选时的 T315I 突变 – 研究 CABL001X2101（安全集） .............................................................. 219 表 42：核心数据表按 SOC 和 ADR 列出的药物不良反应频率和频率类别 – 研究 CABL001A2301、研究 CABL001X2101 和池 A（安全集） ................................................................................................................ 222 表 43：核心数据表（CDS）按 SOC 和 ADR 列出的药物不良反应频率和频率类别 – 研究 CABL001X2101 和池 A：单药 asciminib 在筛选时携带 T315I 突变的 CML-CP 患者中的应用（安全组） ........................................................... 227 表 44：可披露的财务安排和利息摘要 ............................................................................................. 269 表 45：用于测量人血浆中 ABL001 的生物分析方法的方法性能摘要 ............................................................................................................. 273 表 46：来自 FDA 最终群体 PK 模型的 PK 参数估计值 ............................................................................. 282 表 47：FDA 对第 24 周 MMR 概率的多变量暴露-反应分析与无 T315I 突变患者的 Asciminib 平均每日 AUC ............................................................................................................................. 294 表 48：FDA 对第 24 周 MMR 概率的多变量暴露-反应分析与无 T315I 突变患者的 Asciminib 平均每日 AUC .............................................................................................................携带 T315I 突变患者的 Asciminib 平均每日 AUC .............................................................................. 294 表 49. Asciminib ADAM-PBPK 模型的输入参数 ........................................................................ 307 表 50：健康受试者单次给药和癌症患者多次给药后 Asciminib 的预测和观察到的 PK 参数 ................ ...
网络研讨会：“牲畜和渔业中的遗传创新”
外国农业顾问办公室参加了在线会议（网络研讨会），这是由外国农业服务（FAS）在美国农业部或美国农业部的国际进步的牲畜和渔业创新主题。普渡大学于2014年5月18日由（1）C.F. Susan Lamont博士讲授 div>柯蒂斯杰出的农业和生命科学专业人士，爱荷华州立大学（2）Dr。史蒂夫·坎普（Steve Kemp）计划的负责人牲畜创世纪（Genesis），国际牲畜研究（3）DR。罗斯·巴西塔（Rosee Basiita），佛罗里达大学（University of Florid）的食品系统研究所和牲畜系统创新实验室的Adegbola Adrector的科学家和项目负责人，Zambia。
未发现故障事件的原因和成本 - SMTnet
摘要 当系统级测试（例如内置测试 (BIT)）指示故障但在维修期间未发现此类故障时，会发生未发现故障 (NFF) 事件。随着越来越多的电子设备受到 BIT 的持续监控，间歇性故障更有可能触发要求采取维护措施，从而导致 NFF。NFF 经常与误报 (FA)、无法复制 (CND) 或重新测试 OK (RTOK) 事件混淆。NFF 是由 FA、CND、RTOK 以及许多其他复杂因素引起的。尝试修复 NFF 会浪费宝贵的资源、损害对产品的信心、造成客户不满，而且维修质量仍然是个谜。以前的研究表明，大多数要求采取维修措施的故障迹象都是无效的，这使问题更加复杂。NFF 可能是由实际故障引起的，也可能是误报的结果。了解问题的原因可能有助于我们区分可以修复的被测单元 (UUT) 和不能修复的被测单元 (UUT)。在计算真正的维修成本时，我们必须考虑尝试修复无法修复的 UUT 而浪费的精力。本文将阐明这种权衡。最后，我们将探索以经济有效的方式处理 NFF 问题的方法。简介 系统级测试有多种形式，并且出于各种原因而运行。在生产中，运行系统测试是为了确保产品已准备好供最终用户使用，在军事术语中通常称为准备发布或 RFI。它还用于确保持续运行，并以内置测试 (BIT) 的形式实现。由此可见，当最终用户执行正常系统操作时，系统测试也可视为正在运行。他/她可能会观察到异常和不一致，从而需要采取修复措施。我们在本文中使用的系统级测试将涵盖所有这些形式。当系统级测试失败时，一个或多个被测子系统单元 (UUT) 被怀疑是系统故障的根源。系统级维修包括更换可疑的 UUT 并将更换的 UUT 发送到仓库级维修设施，通常是工厂。图 1 显示了系统级测试中发现的故障结果，它们在持续性故障和未发现故障之间分布。持续性故障 (PF)，有时也称为确认故障，是导致系统级测试失败并将导致仓库中的 UUT 也发生故障的故障。NFF 有两类。我们称它们为持续性故障，以表明系统级故障持续到车库。相反，NFF 将在车库通过 UUT 测试。如 [1] 中所述，大多数系统测试失败都是由系统级误报 (FA) 引起的。[2] 详细介绍了由间歇性故障 (IF) 导致的 NFF。图 1 还说明了逃避系统级测试的故障。它们在系统级创建 NFF。这种现象的常见情况是计算机挂起，通过重新启动软件可以“修复”。没有采取任何维护措施，也没有任何子系统返回车库或工厂，因此 NFF 不会渗透到车库。除非问题重复多次，否则将被视为正常异常，并避免可能导致维修站出现 NFF 的情况。为了避免混淆，理解我们在本文中使用的术语非常重要。未发现故障 (NFF) 是指 UUT 在维修站测试站通过第一次测试的情况。间歇性故障 (IF) 是仅在某些条件下暴露的真实故障。当它们不暴露时，会导致 NFF。误报 (FA) 是在系统级别指示没有故障的故障。[3] 或者，FA 可以定义为在不需要任何维护操作时发出维护操作请求。[1] 系统级 FA 可能会将一些子组件送往维修站进行维修，或者如果结果受到质疑，则再次运行相同的系统级测试以获得对结果的信心。当系统级测试运行多次时，它会增加区分 FA 和 IF 的可能性，使得返回维修站的 UUT 更有可能是 IF 的结果。
Casgevy™ (exagamglogene autotemcel)
Casgevy (exagamglogene autotemcel) is indicated for the treatment of sickle cell disease (SCD) in patients 12 years and older with recurrent vaso-occlusive crises (VOCs). Casgevy was evaluated in an ongoing single-arm, multicenter, phase 1/2/3 trial with patients who had a history of at least 2 protocol-defined severe VOC events during each of the 2 years prior to screening. Of the 63 patients enrolled in the trial, 44 patients went on to receive Casgevy to form the full analysis set (FAS). Of the 44 patients from the FAS, 31 had adequate follow-up to allow evaluation of the primary efficacy endpoint and formed the primary efficacy set (PES). The primary efficacy outcome was the proportion of VF12 responders, defined as patients who did not experience any protocol-defined severe VOCs for at least 12 consecutive months within the first 24 months after treatment with Casgevy. The VF12 response rate was 29/31 (93.5%, 98% one-sided CI: 77.9%, 100.0%). The proportion of patients who did not require hospitalization due to severe VOCs for at least 12 consecutive months within the 24-month evaluation period (HF12) was also assessed. One patient was not evaluable for HF12 response; the remaining 30 patients achieved the endpoint of HF12 (100% [98% one-sided CI: 87.8%, 100.0%]). The most common grade 3 or 4 adverse reactions with an incidence ≥25% were mucositis, febrile neutropenia, and decreased appetite. The most common grade 3 or 4 laboratory abnormalities (≥ 50%) were neutropenia, thrombocytopenia, leukopenia, anemia, and lymphopenia.
行业指南
AE adverse event AESI adverse event of special interest Allo allogeneic AR adverse reaction Auto autologous BLA biologics license application BOR best overall response CAR chimeric antigen receptor CMC chemistry, manufacturing and controls CI confidence interval CNS central nervous system CR complete remission CRS cytokine release syndrome CSF cerebrospinal fluid CSR clinical study report CTCAE common terminology criteria for不良事件DLBCL扩散大型B细胞淋巴瘤DLT剂量限制毒性DOR响应持续时间ECTD电子通用技术文档ECOG ESTERS合作肿瘤学组EEG）EEG）e脑电图ETASU ETASU ETASU ETASU ETASU eTASU eTASU eTASU eTASU eTASU元素可确保安全使用FAS FAS完整分析FDA食品和药物管理局Flof FolloFoldicular lymphicular lymphagoma hlymphagoma Hlymphlh/mas hemoplycipy Hemoplhh hemoply hemoply hemoply hemoply hemoply hemoplytic淋巴组织细胞增多症/巨噬细胞激活综合征HSCT造血干细胞移植IND研究新药新药应用IPI IPI国际预后指数ISS ISS综合安全性IQR Intercile Interc Interc Interc Intercile Indercy Indercy Independed Indeprional Independed Independed Independed Independed Indifect委员
