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利用药物重新定位发现针对 PKLR 的 NAFLD 治疗药物
此前，我们已经生成了肝脏和其他 45 种主要人体组织基因共表达网络 (CN)，并确定了丙酮酸激酶 L/R (PKLR) 作为靶点，抑制该酶可选择性抑制肝脏中的 DNL (Lee et al., 2017)。丙酮酸激酶是糖酵解中的关键酶，PKLR 基因编码该酶的肝脏 (PKL) 和红细胞 (PKR) 同工型，并催化磷酸烯醇式丙酮酸和 ADP 生成丙酮酸和 ATP。PKL 和 PKR 同工型分别在肝脏和红细胞中特异表达。一项独立的小鼠群体研究也证实了 PKLR 在 NAFLD 发展中的驱动作用 (Chella Krishnan et al., 2018)。最近，我们在 HepG2 细胞中进行了抑制和过表达 PKLR 的体外实验，发现 PKLR 的表达与 FASN 、 DNL 、 TAG 水平的表达以及细胞生长呈显著正相关 (Liu et al., 2019)。基于这些发现，综合分析表明，可以针对 PKLR 开发一种对其他人体组织副作用最小的 NAFLD 治疗策略。
2022 年 11 月 16 日心血管和肾脏药物咨询委员会
2022 年 11 月 16 日心血管和肾脏药物咨询委员会会议最终摘要会议记录 美国食品药品管理局药物评估和研究中心的心血管和肾脏药物咨询委员会 (CRDAC) 于 2022 年 11 月 16 日召开会议。会议演示通过在线电话会议平台进行收听、观看、加字幕和录制。会议前，成员和临时投票成员获得了 FDA 和 Ardelyx, Inc. 的简报材料。会议由 Julia B. Lewis, MD (主席) 主持。利益冲突声明由 LaToya Bonner, PharmD (代理指定联邦官员) 宣读记录。大约有 1106 人在线。共有 17 场公开听证会 (OPH) 发言人演讲。在大多数情况下，会议日期后约十到十二周将提供逐字记录。议程：委员会讨论了 Ardelyx, Inc. 提交的新药申请 213931（盐酸替尼帕诺片），用于控制接受透析的慢性肾病成人患者的血清磷水平。委员会被要求评论该治疗对血清磷的影响大小是否具有临床意义，以及替尼帕诺的益处是否大于其风险。出席人员：心血管和肾脏药物咨询委员会出席成员（有投票权）：Jacqueline D. Alikhaani，文学学士（消费者代表）；C. Noel Bairey Merz，医学博士，FACC，FAHA，FESC；Javed Butler，医学博士，公共卫生硕士，工商管理硕士；Thomas D. Cook，博士，理学硕士，文学硕士；Edward K. Kasper，医学博士，FACC，FAHA；Julia B. Lewis，医学博士（主席）；Christopher M. O'Connor，医学博士，MACC，FESC，FHFA，FHFSA。心血管和肾脏药物咨询委员会缺席成员（有投票权）：Peter E. Carson，医学博士；Csaba P. Kovesdy，医学博士，FASN；David J. Moliterno，医学博士 心血管和肾脏药物咨询委员会缺席成员（无投票权）：Jerome Rossert，医学博士，哲学博士（行业代表） 临时成员（有投票权）：Paul T. Conway（患者代表）；Ian de Boer，医学博士，理学硕士；Scott S. Emerson，医学博士，哲学博士；Linda F. Fried，医学博士；Susan R. Mendley，医学博士；Patrick H. Nachman，医学博士，FASN。 委员会代理行业代表（无投票权）：David Soergel，医学博士（代理行业代表）
肾脏新闻 - 2024 年 8 月
通过患者护理中使用的监视器或机器。参加 6 月份肾脏创新会议的专家一致认为，这个经常未被开发的数据库可能是加速肾脏医疗保健创新的关键。为期 2 天的会议由肾脏健康倡议、KidneyCure 和肾脏创新加速器 (KidneyX) 主办，汇集了临床医生、患者、监管机构和行业代表，共同讨论快速改善肾脏疾病患者护理和结果的最佳方法。所有领域的专家都一致认为，更好地利用现有数据来发现新见解、个性化护理和使护理更积极主动对于取得进展至关重要。一些与会者主张在现实世界的临床护理环境中进行“实用试验”。“我们需要更多创新；我们需要更快地为患者提供护理，为下一步产生证据，”德克萨斯大学西南医学中心达拉斯分校内科系临床主任兼教授、医学博士、FASN Miguel Vazquez 说。 “实用试验可以提供机会，利用已有数据或与卫生系统的合作伙伴一起生成数据。”
鉴定基于免疫基因组学的肾上腺皮质癌的免疫特异性亚型
摘要：背景：肾上腺皮质癌（ACC）的肿瘤免疫微环境（时间）是异质的。但是，基于时间的ACC分类仍未探索。方法：我们基于二十三个免疫特征的富集水平分层群集ACC，以识别其免疫特异性亚型。此外，我们全面比较了亚型之间的临床和分子纤维。结果：我们分别识别出分别具有高和低免疫特征分数的ACC：ACC的两个免疫特异性亚型。我们证明了通过分析五个不同的ACC队列，这种亚型方法是稳定且可重复的。与免疫H相比，免疫力L的免疫细胞水平较低，整体和无疾病的生存预后较差，肿瘤干性较高，基因组不稳定性，增殖潜力和肿瘤内异质性。此外，ACC驱动基因CTNNB1在免疫中比免疫H中更频繁地突变。与免疫H相比，几种蛋白质，例如MTOR，ERCC1，AKT，ACC1，Cyclin_E1，β-Catenin，Fasn和GAPDH，在免疫H中更高地表达在免疫中。相反，在免疫H中更高度表达了P53，SYK，LCK，PERX1和MAPK。途径和基因本体分析表明，免疫，基质和凋亡途径在免疫H中高度富集，而细胞周期，类固醇生物合成和DNA损伤修复途径在免疫中高度富集。结论：ACC可以分为两种稳定的免疫相关亚型，它们具有明显不同的抗肿瘤反应，分子特征和临床结果。这种亚型可能会为ACC的预后和免疫治疗层分层提供临床意义。
防御脂液滴：专为抗菌免疫设计的细胞器
fi g u r e 1脂质液滴：代谢，形态和组成。（a）主要代谢途径和中间代谢产物的简化方案参与LDS的生物发生和消耗。有关其他详细信息，请参见文本。fa，脂肪酸； FA-COA，酰基辅酶A； CPT1，肉碱棕榈转移酶I； CAC，柠檬酸周期； FASN，脂肪酸合酶； Oxphos，氧化磷酸化； ACC，乙酰辅酶A羧化酶； GPAT，甘油-3-磷酸酰基转移酶； AGPAT，1-酰基-SN-甘油-3-磷酸酰基转移酶； PAP，磷脂酸磷酸酶； DGAT，二甘油类酰基转移酶-1和-2； ACSL，酰基-COA合成酶； ATGL，脂肪甘油三酸酯脂肪酶； HSL，激素敏感脂肪酶； MAGL，单酰基甘油脂肪酶； NCEH，中性胆固醇酯水解酶。（b）内质网中发生的LD生物发生的示意图（ER）。酯化后，中性脂质积聚在ER双层中，形成透镜结构，该结构在ER双层内经过相位分离并成长为形成新生LD的细胞质。细胞质和ER蛋白被募集到LDS表面，促进其生长并萌芽到成熟的LDS中。附件蛋白在此过程中合作。在上面板（红色：TAG的化学结构）中说明了脂肪酸（FA）到三酰基甘油（TAG）中的酯化。（c）。用油酸处理肝HuH7细胞以诱导LD形成16小时（左图）。plin2（绿色）用特异性抗体定位，并用Lipidtox染色中性脂质。（n）表示细胞的核。箭头标记高放大倍数插图中的LD。THP-1细胞进行TEM分析（右图）。脂质液滴由它们的球形形态，相对较低的电子密度和通过单个磷脂单层界定。（d）代表LDS上主要蛋白质的简化方案。（e）该方案包含一些由病原体在宿主细胞中分泌的毒力因子操纵的LD蛋白（黑色）的例子（红色）（有关详细信息，请参见文本）。