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T 急性淋巴细胞白血病异种移植中 Notch1 的治疗性抗体靶向治疗
T 急性淋巴细胞白血病 (T-ALL) 的特征是约 20-25% 的患者存在多种基因变异，预后不良。值得注意的是，约 60% 的 T-ALL 患者 Notch1 活性增加，这是由于激活 NOTCH1 突变或 FBW7 基因变异，这赋予细胞强大的生长优势。Notch 信号的治疗靶向可能具有临床意义，尤其是对于化疗难治性患者。本研究利用在 NOD/SCID 小鼠中系统植入的一组儿童 T-ALL，并根据 NOTCH1/FBW7 突变进行遗传表征，研究了一种新型抗 Notch1 单克隆抗体的治疗效果。抗 Notch1 治疗大大延迟了携带 Notch1 突变的 T-ALL 细胞的植入，包括来自反应不佳者或复发患者的样本。值得注意的是，抗 Notch1 疗法与地塞米松联合使用可显著增强治疗效果。抗 Notch1 治疗增加了 T-ALL 细胞凋亡，降低了增殖，并对 Notch 靶基因表达产生了强烈的抑制作用，同时对涉及细胞代谢的基因表达谱进行了复杂的调节。连续移植实验表明，抗 Notch1 疗法可能会损害白血病起始细胞的功能。这些结果显示了 Notch1 阻断对 T-ALL 的治疗效果，突出了与地塞米松联合使用的潜力，并确定了治疗反应的替代生物标志物。
解析T细胞急性淋巴细胞白血病异种移植中对NOTCH1靶向治疗产生耐药性的分子机制
尽管在治疗 T 细胞急性淋巴细胞白血病 (T-ALL) 方面取得了重大进展，但死亡率仍然相对较高，主要是由于对化疗的原发性或获得性耐药性。进一步改善生存率需要更好地了解 T-ALL 生物学并开发新的治疗策略。Notch 通路参与了这种疾病的发病机制，目前正在开发各种治疗策略，包括通过抑制抗体选择性靶向 NOTCH 受体。我们之前证明 NOTCH1 特异性中和抗体 OMP52M51 延长了携带 NOTCH1/FBW7 突变的 TALL 患者异种移植的生存期。然而，最终产生了对 OMP52M51 的获得性耐药性，我们使用患者异种移植模型来研究这种现象。对 NOTCH1 阻断有耐药性的 T-ALL 细胞的多层次分子表征和连续移植实验发现了异质性类型的耐药性，而其他 Notch 抑制剂以前从未报道过。在一个模型中，治疗 156 天后出现耐药性，这种耐药性保持稳定，并且伴随 Notch 抑制作用丧失、突变负荷减少和获得性 NOTCH1 突变，这些突变可能影响异二聚化域的稳定性。相反，在另一个模型中，尽管 Notch 信号持续下调，但仅在治疗 43 天后就出现了耐药性，并且伴随脂质代谢的调节和 NOTCH1 表面表达的降低。我们的研究结果揭示了肿瘤逃避 NOTCH1 阻断的异质机制，并支持临床实施针对 Notch 成瘾肿瘤的抗体靶向治疗。