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p38 介导非小细胞肺癌对 FGFR 抑制的耐药性
1 波兰格但斯克大学和格但斯克医科大学跨校生物技术学院分子酶学和肿瘤学系，Debinki 1, 80-211 格但斯克；izabela.zarczynska@gumed.edu.pl (IZ)；monika.gorska@gumed.edu.pl (MG-A.)；acskla@gumed.edu.pl (ACS) 2 波兰玛丽亚居里国家肿瘤研究所格利维采分所生物统计学和生物信息学系，Wybrzeze Armii Krajowej 15, 44-102 格利维采；alexander.cortez@io.gliwice.pl (AJC) Agata.Wilk@io.gliwice.pl（AMW）3 癌症转化研究和分子生物学中心，玛丽亚居里国家肿瘤研究所，格利维采分所，Wybrzeze Armii Krajowej 15, 44-102 格利维采，波兰；Katarzyna.Kujawa@io.gliwice.pl（KAK）；Katarzyna.Lisowska@io.gliwice.pl（KML）4 西里西亚理工大学系统生物学和工程系，44-100 格利维采，波兰 5 临床开发部，Celon Pharma SA，Marymoncka 15, 05-152 Kazu´n Nowy，波兰；aleksandra.stanczak@celonpharma.com（AS）； maciej.wieczorek@celonpharma.com (MW) 6 临床前开发部，Celon Pharma SA，Marymoncka 15, 05-152 Kazu´n Nowy，波兰；monika.skupinska@celonpharma.com * 通讯地址：rafal.sadej@gumed.edu.pl (RS)；kamila.kitowska@gumed.edu.pl (KK)
回顾癌症中 FGFR 轴的生物学意义和靶向作用
简单总结：组织和器官系统内的所有细胞必须相互通信以确保它们以协调的方式发挥作用。一种通信形式是由小蛋白（例如成纤维细胞生长因子；FGF）介导的信号传导，这些小蛋白由一个细胞分泌并与附近细胞上的特殊受体（例如 FGF 受体）结合。这些受体将信号传播到接收细胞的细胞核，进而指示细胞应如何反应。FGFR 信号传导用途广泛、受到严格控制，对正常的身体稳态、促进生长、愈合和替换旧细胞非常重要。然而，癌细胞可以控制这种途径并利用它来发挥自己的优势。本综述将首先解释 FGFR 信号的生物学，然后描述它如何被破坏、对癌症的影响以及如何针对它来改善癌症治疗。
FGFR1 和 PLK1 抑制剂的协同作用靶向 KRAS 突变癌症的代谢缺陷
KRAS 癌蛋白在人类癌症中常见突变，但专门针对 KRAS 驱动肿瘤的有效疗法仍然难以捉摸。在这里，我们表明成纤维细胞生长因子受体 1（FGFR 1）和 polo 样激酶 1（PLK 1）抑制剂联合治疗在体外和体内 KRAS 突变肿瘤模型中引起协同细胞毒性。FGFR 1 和 PLK 1 的药理学和遗传抑制产生协同作用，增强 KRAS 突变肺癌和胰腺癌（但不影响结肠癌和 KRAS 野生型癌细胞）的抗增殖作用和细胞死亡。从机制上讲，共同靶向 FGFR 1 和 PLK 1 会上调活性氧（ROS），导致氧化应激激活的 c-Jun N 末端激酶（JNK）/p 38 通路和 E 2 F 1 诱导的细胞凋亡。我们进一步阐明了自噬可防止 PLK 1 /FGFR 1 抑制剂的细胞毒性，而通过临床批准的氯喹拮抗补偿机制可充分发挥 PLK 1 和 FGFR 1 靶向治疗的治疗潜力，在 KRAS 突变患者来源的异种移植和 Kras 诱发的肺腺癌基因工程小鼠模型中产生强效且持久的反应。这些结果表明 FGFR 1 和 PLK 1 在代谢应激监测中发挥着以前未被重视的作用，并展示了一种用于治疗 KRAS 突变癌症的协同药物组合。
FGFR1 对 FGFR1 抑制剂的耐药机制......
摘要 伴有嗜酸性粒细胞增多和 FGFR1 重排的髓系和淋巴系肿瘤 (MLN-eo FGFR1) 疾病源自多能造血干细胞，表现复杂，伴有或不伴有嗜酸性粒细胞增多的骨髓增生性疾病，并且经常表现为混合谱系 T 淋巴瘤或 B 淋巴瘤。骨髓增生性疾病经常发展为 AML，淋巴系肿瘤可发展为急性淋巴瘤。无论涉及的细胞类型或临床表现如何，染色体易位都涉及 FGFR1 激酶和各种伴侣基因，这会导致下游致癌信号级联的组成性激活。这些患者对为其他急性白血病开发的治疗方案没有反应，并且生存率很低。特定 FGFR1 抑制剂的最新发展提出了一种替代治疗方法，但随着时间的推移，耐药性可能会发展。已经开发出这种疾病综合征的小鼠模型，并用于 FGFR1 抑制剂的临床前评估。这些模型的细胞系现已开发出来，并用于研究临床病例中可能出现的耐药机制。到目前为止，激酶域中的 V561M 突变和 PTEN 缺失已被确认为导致耐药的原因，两者都通过 PI3K/AKT 信号轴起作用。其中一个重要后果是抑制 PUMA，PUMA 是一种强大的凋亡执行者，它通过 BCL2 起作用。在耐药细胞中靶向 BCL2 可抑制小鼠模型中的白血病发展，这可能为治疗对 FGFR1 抑制剂产生耐药性的患者提供机会。此外，阐明 FGFR1 驱动的白血病和淋巴瘤的分子机制也为联合治疗提供了新的靶点，这是绕过 FGFR1 抑制剂耐药性和改善患者预后的另一种选择。
使用 PI3K 和 FGFR 抑制剂对人类乳头瘤病毒阳性和阴性的扁桃体和舌根癌细胞系（有或无相应突变）进行靶向治疗
人乳头瘤病毒阳性 (HPV + ) 扁桃体和舌根鳞状细胞癌 (TSCC/BOTSCC) 是口咽鳞状细胞癌 (OPSCC) 的主要亚型，其预后通常比相应的 HPV 阴性 (HPV - ) 癌症要好，而且其发病率有所增加 ( 1 – 12 )。为了为这些患者开发个性化医疗，人们尝试寻找预后生物标志物，其中大多数（但不是全部）是通过免疫组织化学来确定的 ( 12 – 26 )。然而，通过下一代测序，磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸 3-激酶催化亚基 α (PIK3CA) 和成纤维细胞生长因子受体 3 (FGFR3) 突变在 HPV + TSCC/BOTSCC 中频繁被发现 ( 27 – 29 )。 HPV + TSCC/BOTSCC/OPSCC 中也报告了 FGFR3 过表达，此外，FGFR3 和 PI3K3CA 突变与预后较差有关（29 – 32）。使用 FGFR 和磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K) 抑制剂的疗法已用于治疗其他具有 FGFR3 和 PIK3CA 突变的癌症，因此我们测试了 HPV + UM-SCC-47 和 UPCI-SCC-154，以及 HPV -
针对晚期胆管癌的成纤维细胞生长因子受体（FGFR）：临床试验进度和未来考虑
胆管癌（CCA）由由肝内或肝外胆管引起的异源癌组组成，构成第二大最常见的原发性肝肿瘤仅次于肝细胞癌[1，2]。尽管在全球范围内，CCA代表了罕见的癌症，约占所有胃肠道癌的3％，每100,000人的发生率<6例，但在某些国家，包括智利，玻利维亚，韩国，韩国和北泰国人和泰国北部的某些国家 /地区都有明显的高发病率[1，3]。CCA经典地分为肝内（ICCA）和肝外胆管癌（ECCA），分别由二阶胆管分离[1]。肝外CCA可以进一步分为肺门（klatskin）或围栏和远端肿瘤，如囊性管的插入而分开。特定于右侧和/或左肝管或连接处出现圆周CCA，远端CCA涉及常见的胆管，ICCA出现在二阶胆管上方。大多数CCA为肺门（〜60％），其次是远端肿瘤
癌症中的FGFR-TKI抗性
抽象成纤维细胞生长因子受体（FGFR）在促进癌细胞的增殖，分化和迁移方面起着关键作用。通过酪氨酸激酶抑制剂（TKI）灭活FGFR，在靶向肿瘤靶向疗法方面取得了巨大成功。 但是，对FGFR-TKI的抵抗已成为一个问题。 在这里，我们回顾了癌症中FGFR-TKI抗性的机制，包括守门人突变，替代信号通路激活，溶酶体介导的TKI隔离和基因融合。 此外，我们总结了克服抗药性的策略，包括开发共价抑制剂，开发双靶抑制剂，采用组合疗法并靶向溶酶体，这将促进过渡到精确医学和个性化治疗。 关键字：FGFR，酪氨酸激酶抑制剂，耐药性，守门人突变，溶酶体固换通过酪氨酸激酶抑制剂（TKI）灭活FGFR，在靶向肿瘤靶向疗法方面取得了巨大成功。但是，对FGFR-TKI的抵抗已成为一个问题。在这里，我们回顾了癌症中FGFR-TKI抗性的机制，包括守门人突变，替代信号通路激活，溶酶体介导的TKI隔离和基因融合。此外，我们总结了克服抗药性的策略，包括开发共价抑制剂，开发双靶抑制剂，采用组合疗法并靶向溶酶体，这将促进过渡到精确医学和个性化治疗。关键字：FGFR，酪氨酸激酶抑制剂，耐药性，守门人突变，溶酶体固换
使用小分子酪氨酸激酶抑制剂和依维莫司治疗后 HPV16 阳性和阴性鳞状细胞癌中的 FGF 表达
摘要。背景：针对头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 的靶向治疗受到广泛研究。在 HNSCC 中检测到了属于成纤维细胞生长因子 (FGF) 家族的基因的不同突变。在本研究中，我们使用人乳头瘤病毒 (HPV) 阳性和阴性 SCC 系，在体外检查了用小分子酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 和雷帕霉素机制靶点抑制剂 (mTOR) 治疗后 FGF1 和 FGF2 的表达。材料和方法：将两种人类 HPV 阴性细胞系 (UMSCC-11A/-14C) 和一种 HPV 阳性细胞系 (CERV196) 的细胞与 20 μmol/l 厄洛替尼、吉非替尼、尼洛替尼、达沙替尼或依维莫司孵育 24-96 小时。通过增殖试验评估细胞增殖，通过夹心酶联免疫吸附试验评估 FGF1 和 FGF2 的蛋白质浓度。为了进行统计分析，将结果与未处理的 HPV 阴性 SCC 细胞的结果进行比较。结果：在三种测试细胞系中均检测到 FGF1 和 FGF2。测试的 TKI 在前 24 小时内显着（p<0.05 降低）UMSCC-11A 细胞系中的 FGF1 表达。在之后的时间点，测试的 TKI 和依维莫司显着（p<0.05）增加了 HPV 阴性和阳性癌细胞系中的 FGF1 和 FGF2 表达。在 HPV 阳性细胞系中效果更强。结论：FGF 信号传导的改变被认为是
表达可能预测FGFR靶点
a 西班牙马德里 12 de Octubre 医院和国家肿瘤研究中心 (CNIO) 的 H12O-CNIO 肺癌临床研究中心 b 美国纽约州纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心的分子药理学项目 c 西班牙马德里 CIBERONC d 西班牙潘普洛纳应用医学研究中心 (CIMA) 的生物信息学部 e 西班牙马德里 PROTEORED f 西班牙马德里 Universitario Doce de Octubre 医院肿瘤医学科。西班牙马德里 g 塞维利亚生物医学研究所 (IBIS) (HUVR、CSIC、塞维利亚大学)，西班牙塞维利亚 h 治疗靶点实验室，西班牙马德里圣奇纳罗大学医院 i 实体肿瘤项目，应用医学研究中心 (CIMA)，西班牙潘普洛纳 j 纳瓦拉大学病理学、解剖学和生理学系，西班牙潘普洛纳 k IdiSNA，纳瓦拉健康研究所，西班牙潘普洛纳 l 康普顿斯大学医学院，西班牙马德里