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培米加替尼联合
胆管癌 (CCA) 是仅次于肝细胞癌 (HCC) 的第二大常见原发性肝癌，发病率相对较低，约占所有胃肠道肿瘤的 3% ( Razumilava and Gores，2014 )。根据解剖位置，CCA 可细分为肝内 CCA (iCCA)、肝门部 CCA 和远端 CCA ( Ilyas et al., 2018 )。近年来，全球 iCCA 的发病率呈上升趋势 ( Valle JW. et al., 2021 )。手术仍然是可切除的 iCCA 唯一可能治愈的选择，但术后复发率高达 70% – 75% ( Vogel et al., 2023a )。此外，大量患者在诊断时已是晚期，无法手术。 iCCA 最常见的转移部位包括肝内、淋巴结、肺和骨转移。然而，脑转移 (BM) 极为罕见且预后不良，中位总生存期 (OS) 仅为 3.7 个月 ( Liu et al., 2022 )。迄今为止，尚无针对这些患者的既定治疗指南。此前，晚期 CCA 的标准一线治疗是吉西他滨和顺铂为基础的化疗，但中位 OS 不到 1 年 ( Valle J. et al., 2021 )。近年来，靶向治疗，包括针对成纤维细胞生长因子受体 2 (FGFR2) 融合、异柠檬酸脱氢酶 1 (IDH1) 突变、B-Raf 原癌基因丝氨酸/苏氨酸激酶 (BRAF) V600E 突变、神经营养酪氨酸受体激酶 (NTRK) 融合和人表皮生长因子受体 2 (HER2) 扩增的治疗（Lamarca 等人，2022 年）以及免疫检查点抑制剂 (ICI)，正在迅速改变晚期 CCA 患者的治疗前景（Mauro 和 Forner，2023 年）。13% - 20% 的 iCCA 患者存在 FGFR2 融合或重排（Sohal 等人，2016 年）。针对FGFR2融合的代表性药物包括培米加替尼、夫替巴替尼、埃达替尼和德拉替尼（Vogel et al., 2023b）。FIGHT-202研究显示，接受培米加替尼治疗的FGFR2融合/重排晚期胆管癌患者的客观缓解率（ORR）为35.5%，其中3例患者完全缓解（CR），疾病控制率（DCR）为82%。与其他FGFR突变和非FGFR突变组相比，ORR、无进展生存期（PFS）和OS均显著改善（Abou-Alfa et al., 2020）。其他FGFR抑制剂在I/II期试验中也表现出较高的缓解率，尤其是在FGFR2融合患者中（Lamarca et al., 2020）。然而，这些研究主要集中于FGFR2抑制剂的单药治疗。此前，许多研究表明，放射治疗通过影响癌症免疫周期的几乎所有步骤来刺激强大的抗肿瘤免疫反应，将通常免疫力低下的“冷”肿瘤转变为具有丰富淋巴细胞浸润的“热”肿瘤，从而增强ICI治疗的疗效（Zhang等，2022 ）。此外，靶向药物（包括 pemigatinib）可以触发高度免疫原性的癌细胞死亡形式，从而启动癌症免疫循环（Petroni 等人，2021 ）。这些理论基础支持联合治疗策略的临床应用。本病例报告讨论了一名 FGFR2 融合阳性且 BM iCCA 患者，该患者使用 pemigatinib、ICI 和立体定向放射治疗 (SBRT) 治疗 BM 取得了出色的治疗效果。此外，相关
抗癌剂“tasfygo®片35mg”
抗癌剂“TASFYGO®片35mg”（tasurgratinib琥珀酸酯）在日本批准在带有FGFR2基因融合或重新安排Eisai Co.，Ltd.有限公司（总部：Tokyo：Tokyo，CEO：Haruo Naito and Isalrory for Advorruation and eisai and over for for for Figran）的胆道癌或重新排列的胆道癌。日本的受体（FGFR）选择性酪氨酸激酶抑制剂“TASFYGO®TASFYGO®片剂35mg”（Tasurgratinib琥珀酸酯）（tasurgratinib琥珀酸酯）用于治疗患有FGFR2基因融合或重排的不可切除的胆道癌患者，这些患者在癌症化学治疗后进展。在日本，它已收到卫生，劳动和福利部（MHLW）的孤儿药物，并于2023年12月提交了营销授权申请。此批准基于数据，例如由Eisai在日本和中国进行的多中心，开放标签，单臂临床II期试验（研究201）的结果。研究201招募了63例患有不可切除的晚期或转移性胆管癌患者，该患者具有FGFR2基因融合或以前用基于吉西他滨的组合化疗治疗的重排。这项研究的主要终点是客观响应率（ORR），次要终点包括安全性。1这项研究达到了其主要终点，并超过了具有统计学意义的预先指定的肿瘤反应阈值（15％）：用独立成像综述评估，用TasFygo治疗的患者的ORR为30.2％（90％置信区间（CI）：20.7-41.0）。治疗 - 急性不良事件（发生率为25％或以上）是高磷酸血症（81.0％），棕榈 - 翼展红细胞炎综合征（44.4％），腹泻（44.4％），腹泻（36.5％）（36.5％），天冬氨酸氨基糖化酶增加（31.7％），Alanity Amin（28.7％）（28.7％）（28.7％）（28.7％）（28.7％）（31.7％）（28.7％） （25.4％）。
LCK抑制作用下调YAP活性，并且在患者衍生的胆管癌模型中具有治疗性
背景和目标：促进胆管癌（CCA）的新颖有效的医学疗法有未满足的需求。河马途径效应子，与YES相关的蛋白（YAP）在CCA中具有致癌性，但从历史上看很难靶向thera。最近，我们描述了LCK原始癌基因，SRC家族酪氨酸激酶（LCK）在通过酪氨酸磷酸化激活YAP中的新作用。这导致了以下假设：LCK通过调节YAP活性是CCA中可行的治疗靶标。方法：一种新型的酪氨酸激酶抑制剂，具有LCK相对选择性，NTRC 0652-0，在体外和CCA细胞中是药效的促进性领导的。对八个CCA患者衍生的类器官进行了表征，并测试了对NTRC 0652-0的敏感性。使用了两种带有FILBLAST生长因子受体2（FGFR2）的患者衍生的异种移植模型 - 用于体内药代动力学，毒性和效率的体内评估。结果：NTRC 0652-0在体外和CCA细胞中表现出对LCK抑制作用的选择性。NTRC 0652-0抑制 LCK导致YAP的酪氨酸磷酸化，核定位和共转录活性降低，并导致CCA细胞系中的凋亡细胞死亡。 测试的患者衍生的类器官的子集表现出对NTRC 0652-0的敏感性。 CCA具有FGFR2融合的CCA被鉴定为潜在的易感且临床上相关的遗传亚群。 结论：一种新型的LCK抑制剂NTRC 0652-0，抑制YAP信号传导，并在CCA细胞系中证明了临床前的效能，以及患者衍生的类器官和异种移植模型。LCK导致YAP的酪氨酸磷酸化，核定位和共转录活性降低，并导致CCA细胞系中的凋亡细胞死亡。测试的患者衍生的类器官的子集表现出对NTRC 0652-0的敏感性。CCA具有FGFR2融合的CCA被鉴定为潜在的易感且临床上相关的遗传亚群。 结论：一种新型的LCK抑制剂NTRC 0652-0，抑制YAP信号传导，并在CCA细胞系中证明了临床前的效能，以及患者衍生的类器官和异种移植模型。CCA具有FGFR2融合的CCA被鉴定为潜在的易感且临床上相关的遗传亚群。结论：一种新型的LCK抑制剂NTRC 0652-0，抑制YAP信号传导，并在CCA细胞系中证明了临床前的效能，以及患者衍生的类器官和异种移植模型。在FGFR2融合阳性CCA的患者衍生异种移植模型中，NTRC 0652-0的每日口服治疗导致血浆稳定的血浆和肿瘤药物水平，可接受的毒性，降低YAP酪氨酸磷酸化，并显着降低肿瘤的生长。
fgfr2b-in-in-gastric-canter-factsheet.pdf
缩写：AKT，蛋白激酶B； Cldn18.2，Claudin-18同工型2; ctDNA，循环肿瘤DNA； DKK-1，Dickkopf-1; DMMR，缺乏不匹配的维修； EBV，爱泼斯坦 - 巴尔病毒； EHR，电子健康记录； FGF，成纤维细胞生长因子； FGFR，FGF受体； FGFR2，FGF受体2; FGFR2B，FGFR2同工型IIIB; g/geJ，胃/胃管交界处； HER2，人表皮生长因子受体2； IHC，免疫组织化学； ITIM，免疫受体酪氨酸抑制基序； MAPK，有丝分裂原激活的蛋白激酶； MSI，微卫星不稳定性； MTOR，雷帕霉素的哺乳动物靶标； NTRK，神经营养酪氨酸受体激酶； PD-1，程序性细胞死亡蛋白1； PD-L1，程序性细胞死亡配体1; PI3K，磷酸肌醇3-激酶；拉斯，老鼠肉瘤； Tigit，T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域； TMB，肿瘤突变负担；美国，美国； VEGFR-2，血管内皮生长因子受体2。
胆管癌的精准医疗：过去、现在和未来
摘要：胆管癌 (CCA) 预后不良。CCA 患者的中位生存期从诊断开始不到 2 年，全球 5 年生存率仅为 10%。传统上，无法切除的晚期 CCA 的一线化疗药物为吉西他滨加顺铂。近年来，由于创新的下一代测序技术，精准医疗已成为主流的癌症治疗方法。在 CCA 中发现了几种基因改变，包括突变、基因融合和拷贝数变异。在这篇综述中，我们总结了目前对 CCA 基因分析和 CCA 靶向治疗的理解。由于 CCA 的高度异质性、肿瘤微环境因素和肿瘤生物学的复杂性，目前仅 pemigatinib、infigratinib、ivosidenib、larotrbctinib 和 entrectinib 被批准用于治疗成纤维细胞生长因子受体 2 基因 (FGFR2) 融合、异柠檬酸脱氢酶基因 (IDH1) 突变和神经营养因子受体酪氨酸激酶基因 (NRTK) 融合的 CCA 患者。其他靶向疗法，包括其他 FGFR2 抑制剂、PI3K/AKT/mTOR 抑制剂和 BRAF 定向靶向疗法，已被讨论用于治疗 CCA，免疫检查点抑制剂，特别是 pembrolizumab，可以用于治疗微卫星不稳定性高的肿瘤患者。CCA 治疗的精准医学疗法需要进一步改进，并讨论已获批和潜在的 CCA 靶向疗法。
卫生福利部食品药物管理署精准医疗分子检测实验室列册...
ABL1 AKT1 AKT3 ALK AR AXL BRAF CCND1 CDK4 CDK6 CTNNB1 DDR2 EGFR ERBB2 ERBB2 ERBB3 ERBB3 ERG ESR1 ESR1 ETV1 ETV1 ETV4 ETV4 ETV5 ETV5 ETV5 ETV5 FGFR1 MAP2K2 MET MTOR MYC MYCN NRAS NTRK1 NTRK2 NTRK3 PDGFRA PIK3CA PPARG RAF1 RAS ROS1 SMO
涉及颅突的分子机制
摘要。颅骨突变是指一个或多个颅骨缝合线的早期融合，导致全球1：2,500个出生的颅面异常。在大多数情况下（85％），颅骨突变为零星异常（非综合征颅骨突出），而在其他情况下（15％）作为综合征（综合征颅骨症）。综合症患者与具有单缝线冲突的患者通常具有更严重的症状。 颅突的最常见综合症包括Pfeiffer，Apert，Crouzon，Jackson-Weiss，Muenke和Boston Type MSX2相关综合征。 颅突的主要基因突变涉及FGFR1，FGFR2，FGFR3，Twist1和MSX2，该基因编码影响颅骨形态发生的关键因素。 正如本综述所讨论的那样，主要的治疗方法是手术，并且治疗的类型取决于事件的重力。综合症患者与具有单缝线冲突的患者通常具有更严重的症状。颅突的最常见综合症包括Pfeiffer，Apert，Crouzon，Jackson-Weiss，Muenke和Boston Type MSX2相关综合征。颅突的主要基因突变涉及FGFR1，FGFR2，FGFR3，Twist1和MSX2，该基因编码影响颅骨形态发生的关键因素。正如本综述所讨论的那样，主要的治疗方法是手术，并且治疗的类型取决于事件的重力。
FGFR 和 IDH1-2 变异是否是肝内胆管癌的积极预后因素？一个尚未解决的问题
尽管 FGFR 和 IDH1/2 变异代表了肝内胆管癌 (iCCA) 中一些最常见和研究最多的分子变化，但它们的预后作用仍是一个悬而未决的问题。在这篇评论中，我们对有关该主题的现有文献数据进行了批判性分析，强调了每项报告研究的优势和缺陷。尽管目前可用的研究总体质量较差，但可以推断出 FGFR2 重排和 FGFR2-3 变异的总体生存率总体趋势较好。另一方面，IDH1/2 突变的积极预后作用似乎更加不确定。在这种情况下，需要在这些 iCCA 患者子集中进行更好的临床试验设计，以便就此问题得出明确的结论。
临床试验消化道-胃肿瘤
TAS-120-205 “Futibatinib 20 mg 和 16 mg 治疗 FGFR2 融合或重排的晚期胆管癌患者的 2 期研究” https://clinicaltrials.gov/study/NCT05727176 TT420C2308 “一项 III 期、随机、对照、全球多中心研究，旨在评估口服替尼与医生选择治疗 FGFR 改变、化疗和 FGFR 抑制剂难治性/复发性胆管癌患者的疗效和安全性 (FIRST-308)” https://clinicaltrials.gov/study/NCT05948475 ARTEMIDE - Biliary01 一项 III 期、随机、双盲、安慰剂对照、多中心、全球研究，比较 Rilvegostomig 与以化疗作为胆道癌切除术后辅助治疗的治愈性治疗 https://clinicaltrials.gov/study/NCT06109779?term=2023-506054-20-00&rank=1
晚期胆管癌中的靶向疗法
摘要：尽管晚期疾病继续与严峻的预后有关，但过去十年来，胆管癌（CCA）患者的几种新型治疗选择出现了。实际上，CCA已成为一组异质的恶性肿瘤，在大约50％的病例中具有潜在的可药物突变，因此，在这种情况下，已经积极探索了分子靶向的疗法。在这些抑制剂中，FILBLAST生长因子受体（FGFR）抑制剂报告了重要的结果，如FDA在先前治疗的带有FGFR2融合或其他重排的转移性CCA患者中的FDA批准所证明的那样。在此，我们提供了有关CCA中FGFR抑制剂的可用证据的概述，尤其是在这种情况下着重于新兴治疗的发展，陷阱和挑战。