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精准癌症医学在转移性胆道癌中的应用
摘要 简介 晚期治疗难治性胆道癌 (BTC) 预后不良，对适当的治疗策略构成了重大挑战。通过绘制晚期 BTC 患者的分子图谱，精准癌症医学可以为这些患者提供有针对性的治疗。目的 在本分析中，我们旨在展示 PCM 在转移性 BTC 中的潜力。方法 在我们的 PCM 平台的单中心、真实世界回顾性分析中，我们描述了 30 名被诊断为不同类型转移性 BTC 的患者的分子图谱。使用 161 基因下一代测序面板、免疫组织化学 (IHC) 和荧光原位杂交检查患者的肿瘤样本以检测染色体易位。结果 我们总共在 30 名患者中发现了 35 种分子畸变。主要突变为 KRAS ( n = 8)、TP53 ( n = 7)、IDH2 ( n = 4) 和 IDH1 ( n = 3)，这些突变占所有分子改变的大部分 (62.86%)。在两例患者中观察到 BRAF 突变。在 ARID1A 、 CTNNB1 、ESR1 、FBXW7 、FGFR2 、MET 、NOTCH2 、PIK3CA 、PTCH1 、SMAD4 和 SRC1 中观察到较少见的改变，各见一例。在一名患者中检测到 FGFR 融合基因。在八名患者中未检测到突变。IHC 显示 28 名患者有 EGFR 和 p-mTOR 表达。将这些结果应用于我们的患者，建议对 60% 的患者 ( n = 18 ) 进行靶向治疗。一名患者的病情稳定。结论 PCM 是一种可行的治疗方法，可以为转移性 BTC 提供分子引导治疗建议。
慕尼黑综合癌症中心分子肿瘤委员会介绍的胆道癌患者的回顾性分析
摘要背景和目的随着精准肿瘤学在胆道癌 (BTC) 中的重要性日益增加，这项回顾性单中心分析的目的是描述接受全面基因组分析 (CGP) 并在 CCCMunich LMU 分子肿瘤委员会 (MTB) 中讨论的 BTC 患者的临床和分子特征。患者和方法在这项单中心观察研究中，我们纳入了 2017 年 5 月 29 日至 2022 年 7 月 25 日在机构 MTB 中讨论过的肝内胆管癌 (iCCA)、肝外 CCA (eCCA) 和胆囊癌 (GB) 的 BTC 患者。对患者进行随访至 2023 年 1 月 31 日。通过审查病历和 MTB 建议回顾性收集数据。结果共有 153 例病例在 MTB 登记，中位随访时间为 15 个月。 81.7% 的患者检测成功。CGP 在 35.3% 的 BTC 患者中检测到可靶向改变（最常见的是 ARID1A/ERBB2/IDH1/PIK3CA/BRAF 突变和 FGFR2 融合）。46.4% 的患者建议进行分子引导治疗。其中，19.4% 的患者实施了靶向治疗。在接受推荐治疗的患者中，反应率为 57%，中位总生存期为 19 个月（未治疗组为 8 个月）。无进展生存比为 1.45 表明分子引导治疗具有临床益处。结论与之前的工作一致，我们的系列研究证明了在 BTC 患者中进行全面基因组分析的可行性和临床效用。随着在 BTC 中具有临床活性的靶向药物数量不断增加，CGP 应该成为管理这类患者的标准治疗方法。
使用液体活检方法对未知原发性癌症的遗传表征
未知的原发性（杯子）的癌症包括一组异质的罕见转移性肿瘤，其主要部位在广泛的临床 - 病情研究后无法识别。 杯子患者通常接受经验化学疗法治疗，并且预后较低。 最近报道，杯赛基因组提出了可能提出靶向疗法的潜在可药物改变。 肿瘤组织的稀少以及难于DNA测试以及缺乏用于靶基因测序的专用面板是进一步的相关局限性。 在这里，我们建议可以使用循环肿瘤细胞（CTC）和循环肿瘤DNA（CTDNA）来识别杯赛患者中可起作用的突变。 血液是从两名杯子患者手中纵向收集的。 用细胞搜索r⃝和deparray tm nxt和parsortix系统分离 ctc，具有免疫表征的特征，用于使用Ampli 1 TM试剂盒进行单细胞基因组表征。 在不同时间点从血浆中纯化的循环无细胞DNA（CCFDNA），使用Sureselect目标富集技术测试了使用杯折线的92基因定制面板的肿瘤突变。 并行，用三种不同的测定法分析了FFPE肿瘤组织：FoundationOne CDX测定法，DeParray libprep和Oncoseek面板以及Sureselect自定义面板。 这些方法识别出相同的突变，当该基因被面板覆盖时，除了APC基因中的插入外。 由Oncoseek和SuneSelect面板检测到，但没有基础。 在一名患者的单个CTC，肿瘤组织和CCFDNA中检测到 FGFR2和CCNE1基因扩增。未知的原发性（杯子）的癌症包括一组异质的罕见转移性肿瘤，其主要部位在广泛的临床 - 病情研究后无法识别。杯子患者通常接受经验化学疗法治疗，并且预后较低。最近报道，杯赛基因组提出了可能提出靶向疗法的潜在可药物改变。肿瘤组织的稀少以及难于DNA测试以及缺乏用于靶基因测序的专用面板是进一步的相关局限性。在这里，我们建议可以使用循环肿瘤细胞（CTC）和循环肿瘤DNA（CTDNA）来识别杯赛患者中可起作用的突变。血液是从两名杯子患者手中纵向收集的。ctc，具有免疫表征的特征，用于使用Ampli 1 TM试剂盒进行单细胞基因组表征。在不同时间点从血浆中纯化的循环无细胞DNA（CCFDNA），使用Sureselect目标富集技术测试了使用杯折线的92基因定制面板的肿瘤突变。并行，用三种不同的测定法分析了FFPE肿瘤组织：FoundationOne CDX测定法，DeParray libprep和Oncoseek面板以及Sureselect自定义面板。这些方法识别出相同的突变，当该基因被面板覆盖时，除了APC基因中的插入外。由Oncoseek和SuneSelect面板检测到，但没有基础。在一名患者的单个CTC，肿瘤组织和CCFDNA中检测到 FGFR2和CCNE1基因扩增。在肿瘤组织和CCFDNA中检测到ARID1A基因（P.R1276 ∗）中的体细胞变体。通过在肿瘤演化期间收集的所有CCFDNA样品中，通过液滴数字PCR验证了变化。CTC呈现出ASPM和SEPT9基因中的复发放大模式以及FANCC的丧失。识别CCFDNA中的92基因自定义面板16个非同义体细胞改变，包括删除（I1485rfs ∗ 19）和体细胞突变（p。
研究论文使用靶向 RNA 测序面板检测胃肠道和罕见癌症中的融合基因
成功识别和靶向致癌基因融合是癌症治疗的重大突破。在这里，我们研究了使用靶向 RNA 测序面板识别胃肠道和罕见癌症中的融合基因的治疗意义和可行性。从 2017 年 2 月到 12 月，三星医疗中心 (NCT #02593578) 招募了患有胃肠道、肝胆、妇科、肉瘤或罕见癌症的患者参加临床测序项目。患者的中位年龄为 58 岁（范围为 31-81 岁），男女比例为 1.3:1。共有 118 名患者通过了基于下一代测序 (NGS) 的靶向测序检测的质量控制流程。进行了基于 NGS 的靶向测序检测，以检测 36-53 个与癌症有关的基因中的基因融合。本研究纳入的癌症类型包括：28 例结肠直肠癌、27 例胆道癌、25 例胃癌、18 例软组织肉瘤、9 例胰腺癌、6 例卵巢癌和 9 例其他罕见癌症。25 例样本（21.2%）检测到强融合。我们发现 5.9% (7/118) 的患者具有已知可靶向的融合基因，包括 NTRK1 ( n = 3)、FGFR ( n = 3) 和 RET ( n = 1)，10.2% (12/118) 的患者具有潜在可靶向的融合基因，包括 RAF1 ( n = 4)、BRAF ( n = 2)、ALK ( n = 2)、ROS1 ( n = 1)、EGFR ( n = 1) 和 CLDN18 ( n = 2)。因此，我们通过对胃肠道/罕见癌症的 RNA 面板测序成功识别出相当一部分携带融合基因的患者。可靶向和潜在可靶向的融合基因包括 NTRK1 、 RET 、 FGFR3 、 FGFR2 、 BRAF 、 RAF1 、 ALK 、 ROS1 和 CLDN18 。通过 RNA 面板测序检测融合基因可能对难治性胃肠道/罕见癌症患者有益。
患者和临床医生组输入
胆管癌是一种罕见且侵略性的癌症，通常在晚期被诊断出，预后较差（Neumann等，2022）。肝内胆管癌（ICCA）是第二大常见的肝恶性肿瘤（Tsilimigras等，2020）。根据加拿大癌症统计数据，2019年有730人被诊断出患有胆管癌，这是加拿大最新统计数据的一年（加拿大癌症协会，2024年）。在自然界中发现所有肝胆管肿瘤中约有15％是肝内胆管癌（ICCA）（Pascale等，2023）。ICCA的全球发病率正在增加，预后仍然很差，5年的存活率为5％-20％（Neumann等，2022; Pascale等，2023; Brandi等，2024）。如果该疾病局部（尚未扩散到肝脏之外），则5年生存率是ICCA 23％；如果是区域ICCA（靠近肝脏或周围），则5年生存率为9％；如果遥远（转移），5年的生存率将急剧下降至3％（加拿大癌症协会，2024年）。不幸的是，一名接受采访后被接受采访的患者屈服于她的疾病，并在提交完成之前。胆管癌具有三种亚型，具体取决于位置：肝内胆管癌（ICCA）（ICCA），远端胆管癌（DCCA）和旁边的胆管癌旁边（PCCA）。DCCA和PCCA通常被分组为肝外胆管癌（ECCA）。pemazyre靶向了ICCA几乎完全发现的FGFR2融合突变（Vogel等，2024）。当患者见医生时，他们已经患有晚期疾病。症状通常在开始时含糊不清，从胃部不适，消化不良和腹部轻度疼痛不等。我们从采访的患者中反复听到这一点。诊断涉及身体病史和检查，血液检查，肝功能测试，CA19-9肿瘤标记测试，超声，CT和MRI扫描和活检（国家癌症研究所2024）。接受采访的患者的诊断如下：访谈的患者访问了以下诊断，以诊断其胆管癌：
aasld练习 - 统一 - 统计 - ...
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dipilumab诱导的诱发性关节炎
自身免疫性和与药物消耗有关的自身免疫性条件也经常报道[2]。此外，根据自身免疫的严重程度和开始方式，它们可能在某些疾病的医学方法中构成重大挑战，以及用于治疗潜在疾病的治疗疗法的可用性。例如，特应性皮炎（AD）是皮肤病学中通常遇到的皮肤病[2，3]。div> Dupilumab是一种批准用于中度至重度AD的生物药物[3]。但是，它与某些不利影响有关，在某些情况下可能会阻碍其实施[3-5]。这种情况在AD管理中有多相关？在2022年底，Bridgewood等人[4]使用世界卫生组织的全球药物循环数据库进行了系统的分析，以确定与2型帮助者T-Cell T-Cell T-Cell介导的不良反应和相关自动免疫的临床模式和自身免疫性疾病的频率和频率。已经确定，迄今为止，已经报道了与杜皮拉姆单抗有关的37,848例不良事件，皮肤，眼睛和肌肉骨骼系统是最常见的器官。已经确定肠炎（或12.6; 95％CI：6.54–24.47），血清神经性关节炎（OR 9.6; 95％CI：3.07–30.07），虹膜炎（OR 3.7; 3.7; 95％CI; 95％CI：1.88-7.55），以及1.45％coriasis（OR 1.4; 95％; 95％; 95％; 95％; 95％; 95％; 95％; 95％; 95％; 95％; 95％; 95％; 95％; 95％; 95％; 95％；下降顺序，与发生不良事件的发生最常见的条件。通过鉴定与这些反应的发生有关的特定途径，例如FG成纤维细胞受体（FGFR2）途径和某些microRNA，作者得出结论，该药物不会预防免疫介导的体液疾病，而是动态地偏向AD控制的其他途径[4]。通过基础研究实验试验，已经提出IL-4/IL-13轴在与IL-23/IL-17轴相关的肠炎的相互作用中起着一定作用[5]。IL-4和IL-13的表达和/或衰减与T细胞和其他促炎分子的存在有关。因此，尽管不精确，但自身免疫性表现的临床观察与组织学和免疫组织化学发现之间存在潜在的因果关系[5]。睡眠障碍在这些类型的报告中也经常被观察到不良事件，与对照组相比（出现睡眠不足的可能性高15倍）[6]。在针对这些反应的描述案例系列中，注意到
抗癌药物针对FDA在2020年批准的蛋白激酶
癌症是一大批疾病，由于人类细胞中许多不同基因的无法控制的作用，主要出现了。 有可能导致癌症发展的基因融合，缺失，扩增，过表达和其他异常。 癌症发育中的一组罪魁祸首是蛋白激酶，蛋白激酶是催化蛋白质磷酸化的大型酶。 人类基因组包含500多个蛋白激酶基因。 激酶调节各种细胞功能，例如增殖，细胞周期，凋亡，分化等。 [1]。 激酶活性的放松管制会导致这些过程的惊人变化，对于癌细胞的存活和传播可能很重要[2]。 因此，许多激酶正在被研究为药物靶标，例如ABL [3] CDKS [4-6]，ERBB2（HER2）[7]，Aurks [8，9]，MAPKS [10]等。 许多药物（即小分子抑制剂或单克隆抗体）已经获得了卫生与公共服务部联邦机构美国食品和药物管理局（FDA）的批准。 此类其他许多药物都在临床试验或临床前开发中。 在这篇评论中，我们将讨论FDA在2020年批准的药物。 avapritinib（Blu-285）（品牌名称Ayvakit）（图1 A）于2020年1月9日获得FDA批准，用于治疗无法切除或转移性胃肠道基质肿瘤（GIST）。 它用作对人PDGFRA受体激酶的抑制剂，该疾病中有D842V突变。癌症是一大批疾病，由于人类细胞中许多不同基因的无法控制的作用，主要出现了。有可能导致癌症发展的基因融合，缺失，扩增，过表达和其他异常。癌症发育中的一组罪魁祸首是蛋白激酶，蛋白激酶是催化蛋白质磷酸化的大型酶。人类基因组包含500多个蛋白激酶基因。激酶调节各种细胞功能，例如增殖，细胞周期，凋亡，分化等。[1]。激酶活性的放松管制会导致这些过程的惊人变化，对于癌细胞的存活和传播可能很重要[2]。因此，许多激酶正在被研究为药物靶标，例如ABL [3] CDKS [4-6]，ERBB2（HER2）[7]，Aurks [8，9]，MAPKS [10]等。许多药物（即小分子抑制剂或单克隆抗体）已经获得了卫生与公共服务部联邦机构美国食品和药物管理局（FDA）的批准。此类其他许多药物都在临床试验或临床前开发中。在这篇评论中，我们将讨论FDA在2020年批准的药物。avapritinib（Blu-285）（品牌名称Ayvakit）（图1 A）于2020年1月9日获得FDA批准，用于治疗无法切除或转移性胃肠道基质肿瘤（GIST）。它用作对人PDGFRA受体激酶的抑制剂，该疾病中有D842V突变。该决定取决于Nav-Igator（NCT02508532）的结果，这是一项多中心，单臂，开放标签试验，招募了43例携带PDGFRA外显子18突变的患者，其中包括38例PDGFRA D842V突变患者[11]。selumetinib（AZD6244，Arry-142886）（品牌Koselugo）（图1 A）由FDA于2020年4月10日证明，用于治疗I型神经纤维瘤I型（NF1），这会导致沿着大脑的肿瘤的生长以及其他部分的肿瘤生长。它被用作对具有V600E突变的BRAF激酶的抑制剂。该决定取决于50名2-18岁儿童的临床试验（NCT01362803）的结果[12]。tucatinib（ONT-380，Arry-380）（品牌Tukysa）（图1 A）于2020年4月17日批准了FDA，用于治疗不可切除或转移性的HER2阳性乳腺癌。它被用作人ERBB2受体激酶的抑制剂。该决定是根据HER2CLIMB临床试验的结果（NCT02614794）做出的，这是一项关于Tucatinib与安慰剂的研究，并与Capecitabine和Trastuzumab结合使用，招募了612名患者[13]。pemigatinib（incb054828）（品牌pemazyre）（图1 A）于2020年4月17日批准了FDA，用于治疗高级/转移性或外科手术无法切除的胆管癌。它用作人FGFR2受体激酶的抑制剂。
214622orig1s000 -AccessData.fda.gov
表48：在研究CBGJ398X2204接受Impigratinib的患者中，选择实验室异常（≥10％）的情况恶化（临时分析1组的临时分析集2）值（研究CBGJ398X2204研究组1：基线和基线后ECG评估的受试者）..................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................... 186表51：亚组的总摘要 - 研究CBGJ398X2204 Interim分析2 in Interim for COHORT 1）。首选项和亚组发生在所有受试者中≥10％的新出现不良事件（研究CBGJ398X2204临时分析集2群体1）Impigratinib临床研究中生物分析方法性能的摘要。........ 222表55。根据制剂的剂量归一化描述性PK摘要，基于5个健康志愿者研究CBGJ398X2103，CBGJ398A2104，CBGJ398A2105，CBGJ398A2105，CBGJ398A2106，QBGJ398-1098-109-109。在通过在健康志愿者研究中的制剂中，剂量归一化AUC活性（μm*h/mg）的描述性统计。........................................................................................................ 227 Table 57.................................................................................................................................................................................................................................................................................在C1D1和C1D15上口服Impigratinib 125 mg（FMI -I -I，FMI -III和FMI -IV）口服Imprigratinib 125 mg（FMI -I，FMI -III和FMI -IV）后，Impigratinib C Max的模拟几何平均值（CV％）的摘要。...................................................................................................................... 227 Table 58.包括用于人群PK分析的研究。............................................................. 229 Table 59.数据集中基线人口统计学特征和实验室值的摘要。..................................................................................................................................... 232 Table 60.分析物分层的临时数据集2（2020年3月截止）中的人口PK分析的样本数量。..................................................................................................... 233 Table 61.参数估计和最终Inpigratinib种群PK模型的SE。最终BHS697人口PK模型的参数估计值和SE。.........................................................................................................................................................................................最终CQM157人口PK模型的参数估计和SE。.......................................................................................................................................................研究2204中每个器官损伤类别的AUC Geomean与正常肝/肾功能的比率。........................................................................................ 237 Table 65.研究2204中的肝损伤类别的模拟暴露的几何平均值。................................................................... 240 Table 68......................................................................................... 238 Table 66.在研究2204的肾功能障碍类别中，在125、100和75 mg处的模拟暴露的几何平均值。............................................................................................................ 238 Table 67 Geometric Mean of Simulated AUC 0‐24h Activity and Infigratinib C max at 50, 75, 100, 125 mg by Organ Impairment Category in Study 2204.包括用于E -R分析的研究。............................................................................. 245 Table 69.最后剂量中数据集中基线人口统计学特征的摘要。..... 246表70。通过研究中数据集中有药代动力学观察的患者的基线人口统计学特征摘要。........................................................... 250 Table 71: Distribution of FGFR2 Fusions or other Rearrangements per Local and/or Central Testing (N=108) ......................................................................................................................... 254
简历 Silvia Giordano 个人信息 出生日期：...
研究主要课题 Silvia Giordano 在癌症领域有着丰富的研究经验，她主要研究信号转导，并逐渐从癌症基础研究转向转化肿瘤学。她的主要成就包括： • MET 基因编码的酪氨酸激酶的鉴定和生化/生物学特性：(i) 确定受体的结构并鉴定其在人体细胞中的组成性激活（Giordano，Nature，1989）；(ii) 研究其生物合成和翻译后修饰（Giordano，Oncogene，1989）以及信号转导机制（Ponzetto，Cell，1994）；(iii) 表征 MET 受体激活后促进的生物活性（Giordano，PNAS，1993）；(iv) 记录原发性肿瘤中 MET 的过度表达和继发性病变中的基因扩增（Di Renzo，Clin. Cancer Res，1995）； (v) 研究遗传性肾乳头状癌患者中发现的组成性活性 MET 突变形式的生化和生物学特性 (Giordano, FASEB, 2000; Michieli, Oncogene 1999; Bardelli, PNAS, 1998)；(vi) 在具有 MET 组成性激活的肿瘤中发现 MET 成瘾 (Corso, Oncogene, 2008)；(vii) 发现控制受体降解的新机制 (Petrelli, Nature, 2002; Foveau, Mol. Cell. Biol, 2009; Ancot, Traffic, 2012)。这些研究为发现该受体的结构和功能改变奠定了基础，有助于证明 MET 基因在不同类型人类肿瘤中的调控改变，并将 MET 确定为治疗靶点。 • 确定了不依赖配体的 MET 激活机制：由于与 Plexins（缺乏酪氨酸激酶活性的膜受体）相互作用而激活；该机制在癌细胞中的作用（Giordano，Nature Cell Biol.，2002；Barberis，Faseb J.，2004；Artigiani，EMBO. Rep.，2004；Conrotto，Oncogene，2004）；Plexin 介导的 MET 激活的促血管生成作用（Conrotto，Blood，2005；Sierra，J. Exp. Med.，2008）。这些研究确定了 MET 激活的新模式，并暗示 MET 抑制可能对肿瘤细胞具有直接的抗肿瘤作用，对内皮细胞具有抗血管生成作用。 • 鉴定了肝细胞癌早期发展过程中涉及的分子病变（Kowalik, Hepatology, 2011；Petrelli, Oncogene, 2012 和 Hepatology 2014；Perra, J. Hepatology, 2014；Frau, Hepatology, 2015；Zavattari, Hepatology, 2015；Kowalik, Oncotarget, 2015,2016；Mattu, J Hepatology, 2016；Orru, Cancers, 2020；Kowalik, J Hepatol. 2020；Mattu, Cell Mol Gastroeterol Hepatol, 2022）。这些论文确定了基因和微小 RNA 在人类和实验性 HCC 发病中的作用，并强调了新的治疗靶点。 • 鉴定了针对酪氨酸激酶的靶向治疗的耐药机制：EGFR受体家族成员的激活以及MET和KRAS扩增在MET抑制剂耐药中的作用（Apicella，Oncogene，2016；Martin，Mol. Onc. 2014；Corso，Mol Cancer，2010；Cepero，Cancer Res，2010；Apicella，Cell Metabolism，2018；Migliore，EMBO Mol Med. 2018）；MET扩增在EGFR抑制剂耐药中的作用（Bardelli，Cancer Discovery，2013）；胆管癌对FGFR2抑制的耐药机制（Cristinziano，J. Hepatology，2021）。这些研究有助于预防耐药性的发生，对于MET驱动的获得性耐药的结肠癌患者和MET扩增的胃癌患者，可以为患者提供新的治疗选择。 • 建立胃癌患者来源的异种移植平台并确定新的分子靶点（Apicella，Oncogene，2017；Pietrantonio，Clin. Cancer Res，2018；Corso，Neoplasia，2018；Corso，Cancer Res，2019，2021；Ughetto，Gastric Cancer，2021，