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通过HRP2-MINA的表观基因组重编程决定了多发性骨髓瘤中蛋白酶体抑制剂的反应，t（4; 14）易位通过HRP2-MINA的表观基因组重编程决定了多发性骨髓瘤中蛋白酶体抑制剂的反应，t（4; 14）易位
有了新诊断的MM，较低的完全响应（CR）速率和对化学疗法的抗性仍然是临床中的主要挑战。因此，了解高风险MM患者耐药性的基础机制可能会改善其结果，并为个性化医学铺平道路。t（4; 14）（p16; q32）易位赋予成纤维细胞生长因子受体3（FGFR3）和含有核定核定域的2（NSD2，也称为WHSC1/MMSET）基因的高表达，也是MM中最常见的易位，是MM的最常见易位，占MM的ebs率之一，持续15％至20％至20％至20％至20％的MALOM（5）。NSD2是一种含有域的含有域的组蛋白甲基转移酶（HMT），该酶特异性催化H3K36二甲基化（H3K36Me2; ref。6）。NSD2参与MM细胞的增殖，凋亡和粘附，NSD2的HMT活性对于其在肿瘤性中的生物学功能至关重要（7）。在NSD2中的过度表述或功能增益突变会导致多种癌症（8-10）的耐药性，并通过协调五糖phate phate途径酶来使内分泌耐药性驱动内分泌耐药性（11）。最近一项回顾性研究表明，t（4; 14）易位与MM患者的高风险疾病特征有关，但它们也与对基于PI的治疗的更好反应有关（12）。实际上，另一个
原创研究揭开谜团：下一代测序揭示神经母细胞瘤的发病机制和靶向治疗
背景：人们对儿科实体瘤的分子评估有浓厚兴趣。尽管针对神经母细胞瘤 (NB) 的靶向治疗临床试验正在进行中，但对于对治疗有抗药性的高危病例，需要新的治疗策略。本研究的目的是利用下一代测序 (NGS) 记录复发或难治性 NB 患者中与靶向治疗相关的特定基因突变。方法：研究包括土耳其 1965 例神经母细胞瘤病例中的 57 名 NB 患者，他们在多模式治疗后复发。根据国际神经母细胞瘤风险组的分类系统对病例进行诊断、风险分层和治疗。使用 Illumina Miniseq 平台上的 Pillar Onco/Reveal Multicancer v4 面板和 Pillar RNA 融合面板研究了 60 个基因的单核苷酸变异。结果：ERBB2 I655V 是最常见的突变，在 39.65% 的病例中发现。 29.3% 的病例检测到间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 突变 (F1174L、R1275Q 和酪氨酸激酶结构域中的罕见突变)。19.6% 的病例观察到 NTRK1、NTRK3、ROS1、RET、FGFR3、ALK 和 BRAF 中的融合突变。结论：本研究为复发和难治性 NB 患者提供了有价值的突变数据。ERBB2 I655V 突变的高频率可能允许进一步探索该突变作为潜在的治疗靶点。罕见的 BRAF 突变也可能为靶向治疗提供机会。还应进一步探索 ABL1 突变在 NB 中的作用。
报销建议
一项随机、开放标签 3 期试验（THOR，队列 1，N = 266）的证据表明，对于患有 FGFR3 变异的局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）患者，与化疗（多西他赛或长春氟宁）相比，厄达替尼具有具有临床意义的益处。具体而言，THOR 试验的主要分析显示，厄达替尼组的中位总生存期 (OS) 为 12.06 个月，而化疗组为 7.79 个月（风险比 [HR] 为 0.64；95% CI：0.47 至 0.88）。同样，厄达替尼的 6 个月 OS 率优于化疗（85% vs 66%），厄达替尼的风险差异为 ||| ||| || || || || || |厄达替尼还显示出了统计学上显著的客观缓解率 (ORR，定义为完全缓解和部分缓解) 改善，与化疗相比，使用厄达替尼获得缓解的患者数量差异为 ||| |||| ||| ||| ||| ||| ||| 使用厄达替尼获得缓解的患者数量更多。pERC 指出，尽管 THOR 试验允许化疗组患者交叉接受厄达替尼治疗，但交叉发生在厄达替尼已证明优于化疗之后，并且不影响 CDA-AMC 审查中使用的中期疗效和安全性分析结果（数据截止日期：2023 年 1 月 15 日）。THOR 试验中观察到的不良事件是先前已知的，并且可在临床上控制。
FGFR2 在 ER 阳性乳腺癌中的预后价值是……
简介：成纤维细胞生长因子受体 2 (FGFR2) 激活与腔内乳腺癌 (BC) 的内分泌治疗耐药性有关，但临床证据仍不一致。鉴于 FGFR 在介导肿瘤微环境 (TME) 相互作用中的作用，FGFR2 的预后价值可能取决于基质成分。本研究旨在验证雌激素受体阳性浸润性导管癌 (IDC) 中基质的 FGFR 相关特征与 FGFR2 预后价值之间的关联。材料和方法：计算机基因表达分析确定了 12 种基质因子（ FAP 、 CXCL12 、 PDG- FRA 、 COL1A1 、 HSPG2 、 CCL2 、 MMP14 、 S100A4 、 MMP9 、 PDGFA 、 MCAM 、 IL6 ），形成了“基质的 FGFR 相关谱”。分析了来自癌症基因组图谱 (TCGA) 的 257 名 ER+ IDC 患者队列。根据基质基因表达使用 k 均值对肿瘤进行聚类，并使用 Cox 比例风险回归模型评估 FGFR2 与总体生存期 (OS) 之间的关联。结果：根据基质基因表达谱确定了两组 ER+ IDC 肿瘤。虽然这两个簇具有相似的肿瘤分期和激素受体状态，但针对临床因素进行的多变量分析显示，FGFR2 表达与簇分配之间存在显著关联。在簇 I（基质基因高表达）中，高 FGFR2 与预后不良相关，而在簇 II（低表达）中，高 FGFR2 表示预后良好。FGFR1、FGFR3 和 FGFR4 没有显示出显著的预后价值。结论：基质谱调节 FGFR2 在管腔乳腺癌中的预后意义，强调 TME 谱对生物标志物评估的重要性并解释 FGFR2 研究中的不一致之处。
研究论文使用靶向 RNA 测序面板检测胃肠道和罕见癌症中的融合基因
成功识别和靶向致癌基因融合是癌症治疗的重大突破。在这里，我们研究了使用靶向 RNA 测序面板识别胃肠道和罕见癌症中的融合基因的治疗意义和可行性。从 2017 年 2 月到 12 月，三星医疗中心 (NCT #02593578) 招募了患有胃肠道、肝胆、妇科、肉瘤或罕见癌症的患者参加临床测序项目。患者的中位年龄为 58 岁（范围为 31-81 岁），男女比例为 1.3:1。共有 118 名患者通过了基于下一代测序 (NGS) 的靶向测序检测的质量控制流程。进行了基于 NGS 的靶向测序检测，以检测 36-53 个与癌症有关的基因中的基因融合。本研究纳入的癌症类型包括：28 例结肠直肠癌、27 例胆道癌、25 例胃癌、18 例软组织肉瘤、9 例胰腺癌、6 例卵巢癌和 9 例其他罕见癌症。25 例样本（21.2%）检测到强融合。我们发现 5.9% (7/118) 的患者具有已知可靶向的融合基因，包括 NTRK1 ( n = 3)、FGFR ( n = 3) 和 RET ( n = 1)，10.2% (12/118) 的患者具有潜在可靶向的融合基因，包括 RAF1 ( n = 4)、BRAF ( n = 2)、ALK ( n = 2)、ROS1 ( n = 1)、EGFR ( n = 1) 和 CLDN18 ( n = 2)。因此，我们通过对胃肠道/罕见癌症的 RNA 面板测序成功识别出相当一部分携带融合基因的患者。可靶向和潜在可靶向的融合基因包括 NTRK1 、 RET 、 FGFR3 、 FGFR2 、 BRAF 、 RAF1 、 ALK 、 ROS1 和 CLDN18 。通过 RNA 面板测序检测融合基因可能对难治性胃肠道/罕见癌症患者有益。
晚期胆管癌的新型靶向疗法
胆管癌 (CCA) 是一组罕见且侵袭性的肝胆道恶性肿瘤，包括肝外胆管癌 (eCCA) 和肝内胆管癌 (iCCA)，前者进一步细分为远端胆管癌 (dCCA) 和肝门部胆管癌 (pCCA) [ 1 , 2 ]。值得注意的是，这些亚组不仅来自胆道系统的不同解剖位置，而且在预后、病因、生物学和流行病学方面也存在显著差异 [ 3 , 4 ]。在过去十年中，下一代测序技术的出现为识别 CCA 的重要分子特征铺平了道路，大量报告观察到特定 CCA 亚型独有的基因畸变 [ 5 , 6 ]。这些发现导致了多种分子靶向疗法的开发，大约 50% 的 CCA 患者携带潜在可用药物治疗的异常 [ 7 , 8 ]。事实上，已经描述了许多潜在的治疗靶点，包括成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 融合、异柠檬酸脱氢酶 (IDH)-1 突变、BRAF 突变和神经营养酪氨酸激酶 (NTRK) 基因融合 [ 9 – 12 ]。关于 FGFR 靶向药物，FGFR1、FGFR2 和 FGFR3 抑制剂 pemigatinib 于 2020 年 4 月获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准，用于治疗携带 FGFR2 融合或重排的既往接受过治疗的 CCA 患者 [ 13 – 15 ]。此次批准基于 II 期 FIGHT-202 临床试验的结果。该试验显示，pemigatinib 的总体反应率 (ORR) 为 35%，中位总生存期 (OS) 为 21.1 个月，中位随访期为 17.8 个月 [ 16 ]。此外，其他几种 FGFR 抑制剂正在接受评估，目前在 CCA 患者中处于不同的开发阶段，包括 derazantinib、infigratinib 和 futibatinib，其中后者最近在 FOENIX-CCA2 临床试验中显示 ORR 为 37.3%，中位反应持续时间为 8.3 个月 [ 17 – 19 ]。同样，IDH 抑制剂也在 CCA 中进行研究，大约 13–15% 的 iCCA 患者会出现 IDH-1 突变 [ 20 ]。最近发表的 ClarIDHy III 期试验比较了 IDH-1 抑制剂 ivosidenib 与安慰剂在已接受过两线全身治疗的 IDH-1 突变型 CCA 中的疗效 [ 21 ]。值得注意的是，与安慰剂组相比，ivosidenib 组的无进展生存期 (PFS) 有所改善，中位 PFS 分别为 2.7 个月和 1.4 个月（风险比 (HR) 0.37；95% 置信区间 (CI) 0.25–0.54；单侧 p < 0.0001），并且 OS 呈优先趋势。此外，其他几种分子靶向治疗最近也报告了有趣的结果，II 期 ROAR 试验的结果就证明了这一点，该试验评估了达拉非尼联合曲美替尼治疗 BRAF V600E 突变型 CCA 患者的效果 [ 22, 23 ]；而且，大量 I 期至 III 期临床试验正在评估新型靶向疗法，作为单一疗法或与其他抗癌药物联合使用，并可能在未来几年进一步改变 CCA 的治疗前景 [ 24 , 25 ]。然而，仍有一些重要问题有待解决。首先，靶向治疗的疗效在很大程度上受到获得性耐药性的限制，而继发性多克隆突变在这种情况下是一个显著的挑战 [ 26 , 27 ]。因此，
探索太阳系中洞穴的科学和技术要求
Cholangiocarcinoma (CCA) includes a group of rare and aggressive hepatobiliary malignancies, including extrahepatic cholangiocarcinoma (eCCA) and intrahepatic cholan- giocarcinoma (iCCA), with the former further subdivided into distal (dCCA) and perihilar cholangiocarcinoma (pCCA) [ 1 , 2 ].值得注意的是，这些亚组不仅来自胆道树的不同解剖位置，而且在预后，病因学，生物学和流行病学方面存在显着差异[3，4]。在过去的十年中，下一代测序的出现为识别CCA重要分子特征的鉴定铺平了道路，其中大量报告观察到特定CCA亚型独有的遗传畸变[5，6]。这些发现导致在这种情况下发展了几种分子靶向疗法，大约50％的CCA患者具有潜在的可毒物质[7，8]。实际上，已经描述了许多潜在的治疗靶标，包括纤维细胞生长因子受体（FGFR）融合，等异急塞脱氢酶（IDH）-1的突变，BRAF突变和神经营养性酪氨酸激酶（NTRK）基因融合[9-12]。针对FGFR靶向药物，FGFR1，FGFR2和FGFR3抑制剂Pemigatinib于2020年4月获得食品和药物管理局（FDA）批准，用于先前治疗的携带FGFR2融合或重排的CCA患者[13-15]。批准是基于II期Fight-202临床试验的结果，在该试验中，Pemigatinib报告的总回应率（ORR）为35％，中位数为17.8个月后，总体生存率（OS）为21.1个月[16]。此外，还评估了其他几种FGFR抑制剂，目前在CCA患者中处于不同的发育阶段，包括derazantinib，infratinib和Futibatinib，最近的ORR为37.3％，ORR为37.3％，而Foenix-CCA2临床试验中的反应持续时间为8.3个月。同样，在CCA中研究了IDH抑制剂，在大约13-15％的ICCA患者中，IDH-1突变发生了术[20]。最近发表的Claridhy III期试验比较了IDH-1抑制剂Ivosidenib与IDH-1突变体CCA中的安慰剂，后者接受了多达两条系统治疗[21]。值得注意的是，与安慰剂组相比，ivosidenib的臂显示出无进展的生存率（PFS），中位PFS分别为2.7个月和1.4个月（危险比（HR）0.37; 95％施加性间隔（CI）0.25-0.54; One-One-One-side P <0.000101 and As ans As As As As A.As Asa and A.As As As A.As A.As As As Asaf。此外，通过评估dabrafenib plus trametinib对BRAF V600E-Mutated-Muthated CCA的患者的相结合的发现，最近报告了其他几种分子靶向治疗，最近报道了造成的结果。此外，III期临床试验的数量令人印象深刻，正在评估新颖的焦油疗法，作为单一疗法或与其他抗癌药物结合使用，并可能在明年几年进一步改变CCA的治疗景观[24，25]。但是，重要的问题仍有待解决。因此，首先，靶向治疗的效率受到获得的抗药性发作的限制，其次级多克隆突变在这种情况下代表了一个显着的挑战[26，27]。