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晚期胆管癌中的靶向疗法
摘要：尽管晚期疾病继续与严峻的预后有关，但过去十年来，胆管癌（CCA）患者的几种新型治疗选择出现了。实际上，CCA已成为一组异质的恶性肿瘤，在大约50％的病例中具有潜在的可药物突变，因此，在这种情况下，已经积极探索了分子靶向的疗法。在这些抑制剂中，FILBLAST生长因子受体（FGFR）抑制剂报告了重要的结果，如FDA在先前治疗的带有FGFR2融合或其他重排的转移性CCA患者中的FDA批准所证明的那样。在此，我们提供了有关CCA中FGFR抑制剂的可用证据的概述，尤其是在这种情况下着重于新兴治疗的发展，陷阱和挑战。
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膀胱癌是世界范围内最常见的癌症，在癌症相关的死亡中排名第13位。在过去的几十年中，膀胱癌疗法的两个巨大突破是免疫检查点抑制剂（ICIS）和FIFINIB抑制剂（ICIS）和FILBLAST生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（FGFR-TKI）ERDAIB的批准，用于治疗这种致命的疾病。尽管这些方法具有有益的影响，但癌症的低反应率和潜在的抗药性是主要问题。因此，已经研究了克服这些局限性的新型组合疗法。在这种情况下，将免疫疗法与靶向药物相结合是一种有吸引力的治疗选择，可以改善反应并减少膀胱癌治疗中抗药性的出现。在这篇综述中，根据机械差异讨论了使用不同治疗组合的理由，并根据临床前和临床研究收集的证据强调了效率和安全性。最后，我们强调了这些组合的局限性，并为这一挑战性领域提供了进一步努力的建议。
LCK抑制作用下调YAP活性，并且在患者衍生的胆管癌模型中具有治疗性
背景和目标：促进胆管癌（CCA）的新颖有效的医学疗法有未满足的需求。河马途径效应子，与YES相关的蛋白（YAP）在CCA中具有致癌性，但从历史上看很难靶向thera。最近，我们描述了LCK原始癌基因，SRC家族酪氨酸激酶（LCK）在通过酪氨酸磷酸化激活YAP中的新作用。这导致了以下假设：LCK通过调节YAP活性是CCA中可行的治疗靶标。方法：一种新型的酪氨酸激酶抑制剂，具有LCK相对选择性，NTRC 0652-0，在体外和CCA细胞中是药效的促进性领导的。对八个CCA患者衍生的类器官进行了表征，并测试了对NTRC 0652-0的敏感性。使用了两种带有FILBLAST生长因子受体2（FGFR2）的患者衍生的异种移植模型 - 用于体内药代动力学，毒性和效率的体内评估。结果：NTRC 0652-0在体外和CCA细胞中表现出对LCK抑制作用的选择性。NTRC 0652-0抑制 LCK导致YAP的酪氨酸磷酸化，核定位和共转录活性降低，并导致CCA细胞系中的凋亡细胞死亡。 测试的患者衍生的类器官的子集表现出对NTRC 0652-0的敏感性。 CCA具有FGFR2融合的CCA被鉴定为潜在的易感且临床上相关的遗传亚群。 结论：一种新型的LCK抑制剂NTRC 0652-0，抑制YAP信号传导，并在CCA细胞系中证明了临床前的效能，以及患者衍生的类器官和异种移植模型。LCK导致YAP的酪氨酸磷酸化，核定位和共转录活性降低，并导致CCA细胞系中的凋亡细胞死亡。测试的患者衍生的类器官的子集表现出对NTRC 0652-0的敏感性。CCA具有FGFR2融合的CCA被鉴定为潜在的易感且临床上相关的遗传亚群。 结论：一种新型的LCK抑制剂NTRC 0652-0，抑制YAP信号传导，并在CCA细胞系中证明了临床前的效能，以及患者衍生的类器官和异种移植模型。CCA具有FGFR2融合的CCA被鉴定为潜在的易感且临床上相关的遗传亚群。结论：一种新型的LCK抑制剂NTRC 0652-0，抑制YAP信号传导，并在CCA细胞系中证明了临床前的效能，以及患者衍生的类器官和异种移植模型。在FGFR2融合阳性CCA的患者衍生异种移植模型中，NTRC 0652-0的每日口服治疗导致血浆稳定的血浆和肿瘤药物水平，可接受的毒性，降低YAP酪氨酸磷酸化，并显着降低肿瘤的生长。