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PU.1 通过抑制巨噬细胞和成纤维细胞样滑膜细胞中的 FLT3 促进类风湿性关节炎的发展
摘要 目的 揭示必需转录因子 PU.1 在类风湿关节炎 (RA) 发展中的作用和潜在机制。方法 通过蛋白质印迹和免疫组织化学 (IHC) 染色确定 RA 患者滑膜中 PU.1 及其潜在靶标 FMS 样酪氨酸激酶 3 (FLT3) 的表达和定位。使用 UREΔ（PU.1 敲低）和 FLT3-ITD（FLT3 激活）小鼠建立胶原抗体诱导性关节炎 (CAIA)。对于体外研究，使用 siRNA 研究了 PU.1 和 FLT3 对原代巨噬细胞和成纤维细胞样滑膜细胞 (FLS) 的影响。从机制上讲，进行了荧光素酶报告基因检测、蛋白质印迹、FACS 和 IHC，以显示 PU.1 对巨噬细胞和 FLS 中 FLT3 转录的直接调控。最后，使用 PU.1 的小分子抑制剂 DB2313，通过两种体内模型（CAIA 和胶原诱导性关节炎 (CIA)）进一步说明 DB2313 对关节炎的治疗作用。结果与骨关节炎患者和正常对照相比，RA 患者的滑膜中 PU.1 的表达被诱导。与 RA 中的 PU.1 相比，FLT3 和 p-FLT3 表现出相反的表达模式。CAIA 模型表明，PU.1 是体内关节炎发展的激活剂，而 FLT3 是抑制剂。此外，体外测定结果与体内结果一致：PU.1 促进巨噬细胞和 FLS 的过度活化和炎症状态，而 FLT3 具有相反的作用。此外，PU.1 通过直接结合其启动子区来抑制 FLT3 的转录。 PU.1 抑制剂 DB2313 明显减轻了 CAIA 和 CIA 模型中对关节炎发展的影响。结论这些结果支持 PU.1 在 RA 中的作用，并且可能通过直接抑制 FLT3 产生治疗意义。因此，针对 PU.1 可能是 RA 的潜在治疗方法。
并非所有技术基金都是平等的
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教授N. Thajuddin博士，D.Sc. div>教授N. Thajuddin博士，D.Sc. div>
微生物学家学会的科学家奖，化学与合成生物学协会的生活时间成就奖；选举伦敦皇家生物学会（FRSB）伦敦皇家学会会员，印度真菌学会会员（FMSI），国家生物科学学院会员（FNABS），伦敦学会（FLS）伦敦研究员，印度微生物学会学会，印度微生物学会院士（FMBSI），来自Atviral Resection Society（FMBSI）的生命时期奖项（Aviral Resection Society）（AVRESIDES）（AVRSIDESS）5 REFERSIDES，dressize cormissize corminites，dressize cormandize克斯，有组织研讨会，2个国际会议，2个
系统性红斑狼疮 (SLE) 中的免疫抑制剂靶向给药
中性粒细胞是类风湿性关节炎 (RA) 关节中最丰富的细胞之一，长期以来一直与该疾病的发病机制有关，但直到现在，它们是否在软骨损伤中起直接作用尚不清楚。一项新研究的结果表明，中性粒细胞弹性蛋白酶（一种存在于中性粒细胞胞外陷阱 (NET) 中的酶）既可以降解软骨，又可以刺激成纤维细胞样滑膜细胞 (FLS) 介导的下游炎症过程。“我们的小组和其他小组已经证明，中性粒细胞可能在 RA 的启动和延续中发挥重要作用，”共同通讯作者 Carmelo Carmona-Rivera 说道。“RA 患者的中性粒细胞形成 NET 的能力增强，这些格子将瓜氨酸化自身抗原外化并促进滑膜免疫失调。”
Improved Energy Management Strategy for Prosumer Buildings with Renewable Energy Sources and Battery Energy Storage Systems
摘要 - 利用微电网（MGS）将建筑物融入生产商的概念正在获得其经济和环境利益的巨大普及。这些计划的建筑物由可再生能源和常规安装电池储能系统（BESS）组成，以应对可再生能源的不确定性质。然而，由于贝斯的高资本投资和可用能源的限制，需要制定有效的能源工程战略来实施生产策略，以最大程度地提高建筑物所有者的利润并增加贝斯的运营寿命。在这方面，本文提出了改进的能源管理策略（IEMS），用于制造商建筑物，以确保MG的运营成本和BESS的退化因素。此外，为了估算贝斯的实际操作寿命，本文利用了非线性电池降解模式。此外，还将柔性载荷转移（FLS）方案被撤销并集成到拟议的策略中，以进一步证明其性能。对拟议的策略进行了测试，该策略是在商业建筑上安装的网格绑定太阳能光伏（PV）和BESS驱动的AC-DC混合MG的实时年度数据。此外，使用降低方案技术用于处理与发电和负载降低相关的不确定性。为了验证拟议策略的性能，将IEM的结果与已建立的企业管理策略进行了比较。模拟结果验证了拟议的策略大大增加了建筑物所有者的利润和贝丝的运营寿命。此外，FLS通过进一步提高MG所有者的财务利润和BES的寿命来提高IEM的绩效，从而使Posumerer Building的运营更加经济和高效。
PLANORD_FINAL.pdf - 海军历史和遗产司令部
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滑膜成纤维细胞作为类风湿关节炎的潜在药物靶标，我们站在哪里，我们应该去哪里？
抽象成纤维细胞样的滑膜细胞或滑膜成纤维细胞（FLS）是关节胶囊内层的重要细胞成分，称为滑膜。它们可以在该滑膜的两个层中找到，并通过产生细胞外基质成分和润滑剂来促进正常的关节功能。然而，在类风湿关节炎（RA）等炎症状况下，它们可能开始增殖，经历表型变化，并通过其直接和间接的破坏性功能在炎症永久化中成为中心元素。它们在自身免疫性关节疾病中的重要性使其具有吸引力的细胞靶标，并且作为间充质衍生的细胞，它们的抑制作用可以进行而不会产生免疫抑制后果。在这里，我们旨在概述我们当前对RA中这些细胞潜力的理解。
固定式海上风电结构设计 - DNV
本文档旨在指导读者了解与固定式海上风力涡轮机支撑结构相关的不同分析，以及 Sesam 和 Bladed 如何支持这些结构。Sesam 可以执行适用于海上风力涡轮机 (OWT) 支撑结构行业的多种不同分析，这些分析基于海上石油和天然气行业多年来经过验证的技术，并根据 IEC61400-3-1、DNV 标准 DNV-ST-0126（风力涡轮机支撑结构）和 DNV-ST-0437（风力涡轮机载荷和场地条件）等国际标准扩展了针对海上风电行业的新功能，以及 DNV 建议实践 DNV-RP-C203（海上钢结构疲劳设计）和 DNV-RP-0585（风力发电厂抗震设计）。在初步设计中，Sesam 可用于固定式海上风力涡轮机结构的建模和各种类型的分析。支撑结构可在 3D 建模环境中建模。建模过程中的优势包括参考点建模和参数化脚本，从而形成一个强大的界面，可以快速高效地对多个概念设计进行权衡研究。概念设计阶段可以执行的一些分析包括固有频率分析（特征值分析）、极限状态 (ULS) 和正常使用极限状态 (SLS) 分析（包括构件和接头规范检查），以及使用损伤等效载荷或波浪载荷的疲劳极限状态 (FLS) 分析。在这些静态分析中可以执行非线性桩土分析，而动态分析中要使用的等效线性化桩土弹簧矩阵可以由软件自动获得。在详细设计阶段，Sesam 可用于固定式海上风力涡轮机结构，从定制工作台 Sesam Wind Manager 执行时域分析。Sesam Wind Manager 可以在时域中执行疲劳分析 (FLS) 以及极限强度分析 (ULS) 和地震分析。这些分析可以通过两种方式执行，要么使用超元素方法，要么使用完全集成的方法：
用于时间相关可解释人工智能的时间 2 型模糊系统
摘要 —可解释人工智能 (XAI) 是一种提供透明模型和决策的范例，非技术受众也易于理解、分析和增强这些模型和决策。基于模糊逻辑系统 (FLS) 的 XAI 可以提供可解释的框架，同时还可以对现实环境中存在的不确定性进行建模，这使其适用于需要可解释性的应用。然而，大多数现实生活中的过程不仅仅是以高度的不确定性为特征；它们本质上也与时间有关，即过程随时间而变化。为了解释与过程相关的时间成分，在本文中，我们为时间相关的 XAI (TXAI) 系统提出了一种基于时间类型 2 FLS 的新型方法，该方法可以使用（测量的）发生频率来解释测量在时间域中发生的可能性。在时间 2 型模糊集 (TT2FSs) 中，开发了一个四维 (4D) 时间相关成员函数，其中关系用于构建论域元素与其出现频率之间的相互关系。使用现实生活中的智能环境数据集通过分步数值示例和实证研究来说明所提出的具有 TT2FSs 的 TXAI 系统，以解决时间相关分类问题（根据一天中特定时间的传感器读数预测房间是否有人）。TXAI 系统性能还与具有不同可解释性水平的其他最先进分类方法进行了比较。 TXAI 系统表现出更好的分类能力，使用 10 倍测试数据集，平均召回率为 95.40%，而标准 XAI 系统（基于非时间一般 2 型 (GT2) 模糊集）的平均召回率为 87.04%。TXAI 的表现也明显优于大多数不可解释的 AI 系统，平均召回率提高了 3.95% 到 19.04%。时间卷积网络 (TCN) 略优于 TXAI（平均召回率提高了 1.98%），尽管计算复杂度较大。此外，TXAI 还可以使用嵌入在 TXAI 模型中的出现频率值概述最可能的时间相关轨迹；即，给定确定时间间隔内的规则，随后时间间隔内最可能的下一个规则是什么。在这方面，提出的 TXAI 系统对于描述现实生活中的时间相关过程（例如行为或生物过程）的演变具有深远的影响。
血管紧张素转换酶 2，一种 SARS-CoV-2 受体......
严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 已在全球范围内爆发性传播，并导致 2020 年一种名为 2019 冠状病毒病 (COVID-19) 的新型呼吸道疾病大流行。COVID-19 的症状包括发烧、不适、咳嗽，严重情况下还会引发肺炎和急性呼吸窘迫综合征 1,2。冠状病毒具有包膜锚定的刺突蛋白，可与宿主细胞表面受体结合，然后启动病毒进入靶细胞。就 SARS-CoV-2 而言，其刺突蛋白介导与血管紧张素转换酶 2 (ACE2) 受体结合 3 。虽然 ACE2 在呼吸道粘膜和肺中的表达水平相对较低，但这种蛋白质在胃、肠、胆囊、肾脏和心脏中占主导地位 4 。因此，在 COVID-19 患者中，不仅可以在鼻腔和口腔拭子中检测到 SARS-CoV-2，还可以在直肠样本中检测到；在血液样本中也检测到了病毒 RNA 5 。类风湿性关节炎 (RA) 是一种以全身性滑膜炎为特征的自身免疫性疾病，影响着世界约 1% 的人口。ACE2 在滑膜组织中的表达模式尚未见报道，尽管 RA 患者感染 COVID-19 的几率似乎与其他人相同 6,7,8 。在本研究中，我们调查了滑膜中 ACE2 的表达及其调控表达机制。研究设计的详细信息位于补充材料的方法部分（可与本函的在线版本一起获取）。本研究得到了广岛大学医院、道后温泉医院以及爱媛大学蛋白质科学中心和医学院临床伦理委员会的批准，并在这些机构进行（批准号：E-668；批准日期：2017/01/02）。所有实验均按照批准的指导方针进行。在获得知情并签署的同意书后，我们从 16 名符合美国风湿病学会 1987 年分类标准的 RA 患者和 3 名接受全关节置换术的骨关节炎 (OA) 患者身上采集了滑膜组织。免疫组织化学 (IHC) 分析显示，与非活性样本相比，活性类风湿性滑膜的 ACE2 表达更高，表现为滑膜衬里明显增厚、滑膜基质间叶样转化和滑膜衬里栅栏状外观（图 1A）。从滑膜中提取的 ACE2 mRNA 的逆转录 PCR (RT-PCR) 数据支持了这些发现（图 1B）。发现 ACE2 表达在滑膜衬里和衬下区域增加，表明其表达在成纤维细胞样滑膜细胞 (FLS) 中升高。接下来，我们研究了发炎 FLS 中 ACE2 上调的刺激剂和信号通路。RA 衍生 FLS 的原代培养物显示，白细胞介素 6 (IL-6) 刺激会增加 ACE2 表达（图 1C）。我们证明了另一种炎性细胞因子肿瘤坏死因子-α (TNF-α；补充图1，可从本函的在线版本中获得) 略微上调 ACE2，但其变化并不显著。已知 IL-6 通过激活 STAT3 9 来调节下游靶基因。IL-6 刺激导致 STAT3 酪氨酸磷酸化（补充图 2）。事实上，使用针对 STAT3 的小干扰 RNA 可降低 RA-FLS 中 IL-6 依赖性的 ACE2 表达（图 1D 和 1E）。已知 STAT3 也被 IL-6 家族成员的细胞因子激活，例如白血病抑制因子、制瘤素 M 和 IL-11，方式与 IL-6 10 相同。这些其他体液因子也可能与 FLS 中的 ACE2 表达有关。我们还使用 IHC 分析研究了关节置换手术期间采集的严重 OA 滑膜标本的表达模式。ACE2 表达位于滑膜衬里中，并且在同一标本中可以检测到发炎的 ACE2 阳性病变（其特征是多层衬里（增生）和滑膜衬里呈栅栏状外观）和非发炎的 ACE2 阴性病变