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对复发或难治性急性髓样白血病的不可逆FLT3抑制剂FF-10101的1阶段研究
1肿瘤科，西德尼·金梅尔综合癌症中心，约翰·霍普金斯大学，马里兰州巴尔的摩； 2宾夕法尼亚州费城宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心血液学/肿瘤科医学系； 3医学系，加利福尼亚州洛杉矶加州大学洛杉矶分校的大卫·格芬医学院； 4马萨诸塞州波士顿哈佛医学院马萨诸塞州综合医院癌症中心医学系； 5纽约州纽约市威尔·康奈尔医学和纽约长老会医院医学系； 6纽约州布法罗市罗斯威尔公园综合癌症中心医学系； 7伊利诺伊州芝加哥西北大学的罗伯特·H·卢里综合癌症中心，血液学/肿瘤学系医学系； 8日本东京的富士公司； 9 Fujifilm Pharmaceuticals USA，Inc，马萨诸塞州剑桥；和10医学系血液学/肿瘤科，海伦·迪勒综合癌症中心，加利福尼亚大学旧金山分校，旧金山，加利福尼亚州
FLT3 抑制上调 OCT4/NANOG 以促进 FLT3-ITD+ 急性髓系白血病的增殖和 TKI 耐药性
急性髓系白血病 (AML) 是一种影响全身的血液系统恶性肿瘤 [1]。尽管对 AML 发病机制的研究日益深入，并且出现了 FMS 样受体酪氨酸激酶 3 (FLT3) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) [2-4]、异柠檬酸脱氢酶 (IDH) 抑制剂 [5-7] 和 B 细胞白血病/淋巴瘤 2 (BCL2) 抑制剂 [8] 等靶向药物，但大多数患者仍然依赖常规化疗和造血干细胞移植 (HSCT) [9]。作为 AML 中最常见的突变亚型，FLT3 内部串联复制 (ITD) 突变会导致后续信号通路持续激活并增加复发风险 [10]。新一代 FLT3 抑制剂，如吉利替尼，单用时只能部分抑制 AML 细胞生长和暂时的临床反应 [11]。因此，迫切需要探索潜在的
galileo-1是FLT201基因治疗的首次人类临床试验，对1型Gaucher病患者
•患者在GCASE表达的证据表达的证据•预防性免疫方案开始入口后3周开始 - 口服泼尼松和口服他克莫司•初级客观=安全•安全目标•二级目标=晶烯表达和功效
用于治疗急性髓系白血病的 FLT3 和 IDH1/2 抑制剂
自 1973 年引入“7+3”方案以来，急性髓系白血病 (AML) 的药物治疗基本保持不变，随后生存率的提高主要归功于支持治疗、感染控制和异基因干细胞移植方面的进步。1,2 风险适应性强化化疗和诱导后干细胞移植现在可使 30% 至 50% 的年轻、身体健康的患者实现长期治愈。3,4 尽管取得了这些进展，但依赖强化化疗仍存在一些挑战，阻碍了特定临床环境下的最佳结果。首先，强化化疗通常因高龄、患者体质下降和/或经济限制而无法进行。相当一部分 60 岁以上的患者可能不适合接受强化治疗，只能单独接受低甲基化药物治疗。5
AML -FLT3 ITD MRD分析AML -FLT3 ITD MRD分析
事实证明，白血病患者的可测量残留疾病（MRD）检测可用于疾病的临床管理，并可以促进新疗法的发展。FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）基因中的突变是急性髓样白血病（AML）1中发现的最普遍的突变，其特征是具有较高复发率的侵袭性表型。内膜域内的内部串联重复（ITD）突变是FLT3最常见的突变。2对FLT3 ITD突变的敏感和具体测定的发展代表了指导治疗决策的重大进步。
azacitidine和flt3抑制剂之间的协同作用和对抗
药物之间的协同相互作用可以使药物组合更有效。另外，它们可以允许使用较低的浓度，从而避免毒性或副作用不仅会引起不适，还可以降低总体生存率。在这里，我们研究了用于治疗急性髓样白血病（AML）的药物之间是否存在协同作用。Azacitidine是一种脱甲基化剂，用于治疗不适合侵略性化学疗法的AML患者。在AML患者中，FLT3基因中的激活突变很常见，在没有特定治疗的情况下，预后会更糟。flt3抑制剂。我们试图确定偶氮替丁与FLT3抑制剂（Gilteritinib，Quizartinib，LT-850-166，FN-1501或FFF-10101）的组合是否显示出协同或拮抗作用。为此，我们计算了从人AML细胞中实验的这些药物组合的剂量 - 反应矩阵，并随后使用新的共识评分算法分析了数据。结果表明，涉及非共价FLT3抑制剂的组合，包括两种临床批准的吉尔特替尼和Quizartinib的药物是对的。与共价抑制剂FF-10101的组合具有一定的浓度，观察到协同作用。
揭示 FLT3-ITD AML 信号网络可改善药物
。CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可证永久有效。它以预印本形式提供（未经同行评审认证），作者/资助者已授予 bioRxiv 许可，可以在该版本中显示预印本。版权所有者于 2024 年 2 月 22 日发布了此版本。；https://doi.org/10.1101/2023.06.22.546072 doi：bioRxiv 预印本
检查更新的PIM激酶抑制剂通过GSK-3β激活和C-Myc和
A，BA/F3-ITD细胞和FLT3-ITD AML患者爆炸用Gilteritib和/或AZD1208或AZD1208或DMSO控制，以及C-MYC，MCL-1，P-GSK-3α，α，S9/S21），gsk-3α，gsk-3α，pranial pranial pranial pranial pranial pranial pranial pranial pration和β-3α，β-3α，prationβ和β-免疫印迹。A中的数据以b的形式显示。 c，BA/F3-ITD和MV4-11细胞和FLT3-ITD AML患者爆炸用Gilteritinib和/或AZD1208或DMSO对照进行处理，并具有A中的数据以b的形式显示。c，BA/F3-ITD和MV4-11细胞和FLT3-ITD AML患者爆炸用Gilteritinib和/或AZD1208或DMSO对照进行处理，并具有
急性髓样白血病细胞中耐药性FLT3-ITD的双重机制抑制剂控制和药理效用
e661残基。通过细胞热移分析，我们进一步证实了FLT3和KX2-391之间的相互作用。与DMSO相比，熔融曲线有明显的热移。KX2-391治疗导致检测到蛋白质。 KX2-391以剂量依赖性的方式提高了FLT3蛋白的热稳定性。 KX2-391对BA/F3细胞中FLT3具有有效的抑制作用。 它还抑制了表达FLT3ITD的BA/F3的生长以及所有表达FLT3ITD-TKD突变的细胞。 这些细胞以前被称为对AC220等FLT3抑制剂的抗药性。 BA/F3ITD-F691L细胞对KX2- 391（0.032mm vs. 0.372mm）的敏感性提高了十倍。 KX2-391对含有FLT3-ITD（MV4-11，MOLM13）的人类白血病细胞具有更高的抑制作用，比在FLT3-突变的白血病细胞上具有更高的抑制作用。 我们观察到表达FLT3 – ITD，FLT3 – ITD-D835Y和FLT3 – ITD-F691L的BA/F3细胞的剂量依赖性诱导凋亡。 另外，我们在两个FLT3 – ITD阳性AML细胞系中观察到了它（图 1E，F KX2-391显着抑制了FLT3-ITD中的FLT3和下游靶标STAT5，ERK和AKT的磷酸化，FLT3-ITD-F691L-表达BA/F3细胞以及我们的测定面板的其他细胞。 KX2-391是微管蛋白/SRC抑制剂。 我们监测了SRC磷酸化，以评估KX2-391对微管结构的影响。KX2-391治疗导致检测到蛋白质。KX2-391以剂量依赖性的方式提高了FLT3蛋白的热稳定性。KX2-391对BA/F3细胞中FLT3具有有效的抑制作用。 它还抑制了表达FLT3ITD的BA/F3的生长以及所有表达FLT3ITD-TKD突变的细胞。 这些细胞以前被称为对AC220等FLT3抑制剂的抗药性。 BA/F3ITD-F691L细胞对KX2- 391（0.032mm vs. 0.372mm）的敏感性提高了十倍。 KX2-391对含有FLT3-ITD（MV4-11，MOLM13）的人类白血病细胞具有更高的抑制作用，比在FLT3-突变的白血病细胞上具有更高的抑制作用。 我们观察到表达FLT3 – ITD，FLT3 – ITD-D835Y和FLT3 – ITD-F691L的BA/F3细胞的剂量依赖性诱导凋亡。 另外，我们在两个FLT3 – ITD阳性AML细胞系中观察到了它（图 1E，F KX2-391显着抑制了FLT3-ITD中的FLT3和下游靶标STAT5，ERK和AKT的磷酸化，FLT3-ITD-F691L-表达BA/F3细胞以及我们的测定面板的其他细胞。 KX2-391是微管蛋白/SRC抑制剂。 我们监测了SRC磷酸化，以评估KX2-391对微管结构的影响。KX2-391对BA/F3细胞中FLT3具有有效的抑制作用。它还抑制了表达FLT3ITD的BA/F3的生长以及所有表达FLT3ITD-TKD突变的细胞。这些细胞以前被称为对AC220等FLT3抑制剂的抗药性。BA/F3ITD-F691L细胞对KX2- 391（0.032mm vs. 0.372mm）的敏感性提高了十倍。KX2-391对含有FLT3-ITD（MV4-11，MOLM13）的人类白血病细胞具有更高的抑制作用，比在FLT3-突变的白血病细胞上具有更高的抑制作用。我们观察到表达FLT3 – ITD，FLT3 – ITD-D835Y和FLT3 – ITD-F691L的BA/F3细胞的剂量依赖性诱导凋亡。另外，我们在两个FLT3 – ITD阳性AML细胞系中观察到了它（图1E，F KX2-391显着抑制了FLT3-ITD中的FLT3和下游靶标STAT5，ERK和AKT的磷酸化，FLT3-ITD-F691L-表达BA/F3细胞以及我们的测定面板的其他细胞。KX2-391是微管蛋白/SRC抑制剂。 我们监测了SRC磷酸化，以评估KX2-391对微管结构的影响。KX2-391是微管蛋白/SRC抑制剂。我们监测了SRC磷酸化，以评估KX2-391对微管结构的影响。
2024; 15（3）：623-631。 doi：10.7150/jca.90085研究论文BCG免疫疗法通过FLT3/FLT3LG途径促进肿瘤来源的T细胞激活
膀胱滴注疗法是浅表或非肌肉浸润性膀胱癌的常见治疗方法。手术或清理后，化学疗法药物（表纤维素）或药物（例如杆菌Calmette-guérin（BCG））用于膀胱滴注疗法，这可以降低膀胱癌复发和进展的风险。但是，尚未透露BCG刺激抗肿瘤反应的特定机制。此外，尽管BCG免疫疗法有效，但很难预测哪些患者将具有阳性反应。在这项研究中，我们探索了BCG诱导的免疫反应，发现高水平的与FMS相关的受体酪氨酸激酶3配体（FLT3LG）在BCG处理后表达了。该FLT3LG可以直接作用于CD8 + T细胞并促进其增殖和激活。使用FLT3抑制剂可以中和BCG的抗肿瘤作用。体外实验表明，FLT3LG可以与T细胞受体激活剂协同作用，以促进肿瘤衍生的T细胞的激活。这项研究部分阐明了BCG免疫疗法中CD8 + T细胞激活的机制，并为优化BCG灌输疗法提供了膀胱癌