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针对 FLT3-ITD+ 急性髓系白血病的小分子抑制剂的疗效和协同作用
1 奥地利维也纳医科大学动物育种与遗传学研究所，1210 维也纳，奥地利； bregante@mpi-cbg.de (JB)；Anna.Schoenbichler@vetmeduni.ac.at (AS)；Daniel.Poeloeske@vetmeduni.ac.at (DP)；garazi.monzo@gmail.com (GMC)；richard.moriggl@vetmeduni.ac.at (RM) 2 维也纳医科大学医学一系，血液学和止血学分部，1090 维也纳，奥地利；lina.degenfeld-schonburg@meduniwien.ac.at (LD-S.)；emir.hadzijusufovic@meduniwien.ac.at (EH)； peter.valent@meduniwien.ac.at (PV) 3 维也纳医科大学路德维希玻尔兹曼血液学和肿瘤学研究所，1090 维也纳，奥地利 4 兽医大学小动物内科小动物诊所，大学伴侣动物和马匹诊所，1210 维也纳，奥地利 5 多伦多大学密西沙加分校化学和物理科学系，密西沙加，ON L5L1C6，加拿大；e.dearaujo@mail.utoronto.ca 6 多伦多大学密西沙加分校药物化学中心，密西沙加，ON L5L1C6，加拿大* 通信地址：anna.orlova@vetmeduni.ac.at † 这些作者对这项工作做出了同等贡献。
通过一种新型抑制剂的急性髓样白血病
野生型FLT3（FLT3-WT）激酶在未成熟的造血细胞，胎盘，性腺和大脑中表达。1，它在骨髓中造血干细胞的分化和存活中起着重要作用。2在正常的造血环境中，FLT3主要在CD34阳性细胞中表达，并积分参与早期造血，重建多谱系髓样前体，3和树突状细胞成熟。4,5在急性髓样白血病（AML）中，FLT3激酶（FLT3-ITD）的固定结构域（FLT3-ITD）中的内部串联重复，在不同患者的氨基酸序列中显示出最普遍的FLT3 KINAPES突变和大约30-40％的患者的突变。在临床试验中已经研究了许多FLT3激酶抑制剂，例如Gilteritinib，6个crenolanib，7 Quizartinib 8和Midostaurin，9等。然而，当前大多数FLT3激酶抑制剂无法区分结构上类似的CKIT激酶和FLT3-WT激酶，这可能导致骨髓抑制毒性。10在这里，我们报告了一种新型的FLT3-ITD突变体选择性抑制剂CHMFL-FLT3-362（缩写为化合物362）的疾病，该抑制剂在FLT3-WT和CKIT激酶上都具有高选择性。它还针对FLT3- ITD + AML的临床前模型显示出令人印象深刻的体外和体内效率。我们首先使用Z'-Lyte（Invitrogen）生化测定法使用纯化的FLT3 WT/ITD突变蛋白研究了化合物362对FLT3-ITD和FLT3-WT的活性。结合模式的动力学研究表明，化合物362是ATP竞争性抑制剂（图1C）。数据显示，Com-pound 362（有关化学结构的图1A）在FLT3-ITD和FLT3-WT之间的选择性超过30倍（图1B）。然后，我们用一组工程的BAF3细胞测试了化合物362的抗增生效应，这些效果用不同的FLT3 WT/ITD突变体转化（图1D和在线补充表S1）。有趣的是，化合物表现出对所有ITD突变体的有效抑制活性，其长度不同，范围为6至33个氨基酸，并且对FLT3-WT的选择性达到7至30倍。然而，它对包括FLT3-ITD-G697R/D835（DEL/I/V）/Y824（R/H）的FLT3-ITD的耐药突变体的效力要小得多，以及一级功能性突变，包括包括FLT3-ITD-G697R/D835（R/I/V），包括包括FLT3-ITD/D835-ITD-G697R/D835（del/i/v）/Y824（R/h）。所有这些数据都表明化合物362是FLT3- ITD突变体选择性抑制剂。正如预期的那样，这种选择性在白血病细胞系中被选择性抑制对FLT3-ITD依赖性AML细胞（MV4-11，MOLM-13和MOLM-14）与FLT3 WT WT-WT-wt-wt-表达细胞（U937，cmk，oci-AML-2-2，以及HL-2，以及HL-60）的选择性抑制（MV4-11，MOLM-13和MOLM-14）（MOLM-13和MOLM-14）（MOLM-13和MOLM-14）（MOLM-13和MOLM-14）。为了进一步显示com-pount 362的全元组选择性，我们以1 m的浓度对Dovistx的Kinomescan TM技术进行了检查。结果表明，化合物362具有良好的选择性曲线（S得分35 = 0.02）。除了FLT3外，化合物362还显示出与CKIT，CSF1R，FLT1，VEGFR2，PDGFR2，PDGFRα和PDGFRβ激酶的强大结合（图1E和在线补充表S2）。由于激活的TM是一种基于结合的测定法，并且可能不会真正反映激酶的抑制活性，然后我们与Z'-Lyte
急性髓系白血病中的 FLT3 突变
FLT3 受体在大多数急性髓系白血病 (AML) 母细胞中过度表达。FLT3 突变是 AML 中最常见的基因变异，在约三分之一的新诊断患者中发现。FLT3 内部串联重复突变 (FLT3-ITD) 与复发率增加和总体生存率较低有关。已发现多种 FLT3 信号传导的小分子抑制剂，其中两种（米哚妥林和吉利替尼）目前已在美国获批，还有更多抑制剂正在临床试验中。尽管取得了重大进展，但通过继发性 FLT3 突变、平行通路上调和细胞外信号传导对 FLT3 抑制剂产生的耐药性仍然是一项持续挑战。克服耐药性的新型治疗策略正在积极的临床开发中，包括将 FLT3 抑制剂与其他抗白血病药物相结合、开发新的 FLT3 抑制剂和 FLT3 靶向免疫疗法。关于 FLT3 突变 AML 的多个问题仍然存在。在这篇评论中，我们重点介绍了该领域目前最有趣的几个争议，包括 FLT3 抑制剂在维持治疗中的作用、造血细胞移植在 FLT3 突变 AML 中的作用、FLT3 抑制剂在 FLT3 野生型疾病中的应用、非典型 FLT3 突变的意义，以及最后，关于克隆进化的新问题。
R 231714Z JUN 20 地面战军官 (SWO) 夹克 RTTUZYUW RULYFOO0805 1751714-UUUU--RULYSUU。 ZNR UUUUU R 231714Z 6 月 20 日 MID510001317005U FM COMNAVSURFOR SAN DIEGO CA TO ALNAVSURFOR INFO CNO 华盛顿特区 COMPACFLT PEARL HARBOR HI COMUSFLTFORCOM NORFOLK VA COMNAVSURFPAC SAN DIEGO CA COMNAVSURFLANT NORFOLK VA COMCARSTRKGRU ONE COMCARSTRKGRU TWO COMCARSTRKGRU THREE COMCARSTRKGRU FOUR COMCARSTRKGRU FIVE COMCARSTRKGRU EIGHT COMCARSTRKGRU NINE COMCARSTRKGRU TEN COMCARSTRKGRU ELEVEN COMCARSTRKGRU TWELVE COMEXPSTRKGRU TWO COMEXSTRIKGRU THREE COMEXSTRIKGRU SEVEN SWOSCOLCOM NEWPORT RI COMSECONDFLT COMTHIRDFLT COMFOURTHFLT COMFIFTHFLT COMSIXTHFLT COMSEVENTHFLT COMNAVSUPSYSCOM MECHANICSBURG PA NEXCOM NORFOLK VA DLA DSCP PHILADELPHIA PA BT UNCLAS MSGID/GENADMIN,USMTF,2008/COMNAVSURFOR SAN DIEGO CA// SUBJ/水面作战军官 (SWO) 夹克// REF/A/DOC/OPNAVINST 10126.5/-/20DEC2019// REF/B/DOC/NAVADMIN 004/20/-/09JAN20// NARR/REF A 是 SWO 夹克的管理和控制、资格标准和程序，有助于对 SWO 进行控制和问责夹克。REF B 是 REF A 的公告，以及将 SWO 皮夹克作为组织服装的实施。// POC/THEORGOOD，PAMELA/CAPT/CNSP N41/SAN DIEGO，CA/电话：619-437-2410/电子邮箱：PAMELA.S.THEORGOOD(AT)NAVY.MIL// POC/NELMS，TODD/CNSP N41A/SAN DIEGO，CA/电话：619-437-3519/电子邮箱：TODD.NELMS1(AT)NAVY.MIL//
R 231714Z JUN 20 地面战军官 (SWO) 夹克 RTTUZYUW RULYFOO0805 1751714-UUUU--RULYSUU。 ZNR UUUUU R 231714Z 6 月 20 日 MID510001317005U FM COMNAVSURFOR SAN DIEGO CA TO ALNAVSURFOR INFO CNO 华盛顿特区 COMPACFLT PEARL HARBOR HI COMUSFLTFORCOM NORFOLK VA COMNAVSURFPAC SAN DIEGO CA COMNAVSURFLANT NORFOLK VA COMCARSTRKGRU ONE COMCARSTRKGRU TWO COMCARSTRKGRU THREE COMCARSTRKGRU FOUR COMCARSTRKGRU FIVE COMCARSTRKGRU EIGHT COMCARSTRKGRU NINE COMCARSTRKGRU TEN COMCARSTRKGRU ELEVEN COMCARSTRKGRU TWELVE COMEXPSTRKGRU TWO COMEXSTRIKGRU THREE COMEXSTRIKGRU SEVEN SWOSCOLCOM NEWPORT RI COMSECONDFLT COMTHIRDFLT COMFOURTHFLT COMFIFTHFLT COMSIXTHFLT COMSEVENTHFLT COMNAVSUPSYSCOM MECHANICSBURG PA NEXCOM NORFOLK VA DLA DSCP PHILADELPHIA PA BT UNCLAS MSGID/GENADMIN,USMTF,2008/COMNAVSURFOR SAN DIEGO CA// SUBJ/水面作战军官 (SWO) 夹克// REF/A/DOC/OPNAVINST 10126.5/-/20DEC2019// REF/B/DOC/NAVADMIN 004/20/-/09JAN20// NARR/REF A 是 SWO 夹克的管理和控制、资格标准和程序，有助于对 SWO 进行控制和问责夹克。REF B 是 REF A 的公告，以及将 SWO 皮夹克作为组织服装的实施。// POC/THEORGOOD，PAMELA/CAPT/CNSP N41/SAN DIEGO，CA/电话：619-437-2410/电子邮箱：PAMELA.S.THEORGOOD(AT)NAVY.MIL// POC/NELMS，TODD/CNSP N41A/SAN DIEGO，CA/电话：619-437-3519/电子邮箱：TODD.NELMS1(AT)NAVY.MIL//
达沙替尼对急性髓系白血病的疗效与 FLT3 /ITD、PTPN11 突变和独特的基因表达特征相关
1 以色列特拉维夫阿苏塔医疗中心血液肿瘤科；2 以色列雷霍沃特魏茨曼科学研究所 G-INCPM；3 以色列雷霍沃特魏茨曼科学研究所免疫学系；4 以色列雷霍沃特魏茨曼科学研究所分子遗传学系；5 加拿大安大略省多伦多大学健康网络玛格丽特公主癌症中心；6 加拿大安大略省多伦多大学医学生物物理学系；7 加拿大安大略省多伦多大学医学系；8 加拿大安大略省多伦多大学健康网络医学肿瘤学和血液学分部；9 美国犹他州盐湖城犹他大学血液学和血液系统恶性肿瘤分部；10 美国犹他州盐湖城犹他大学亨茨曼癌症研究所和 11 以色列海法 Rambam 医疗保健园区血液学分部
Ca-4948，一种IRAK4/FLT3抑制剂，在FLT3野生型小鼠模型和FLT3的小鼠模型中显示出抗血肿活性
背景：AML是一种侵袭性的造血恶性肿瘤，它来自骨髓（BM）中异常造血干细胞的种群。理解AML的分子基础的进步导致了新的靶向疗法的发展。CA-4948是一种新型的口服IRAK4激酶抑制剂，具有额外的抑制活性对野生型（WT）和突变的FLT3激酶。irak4（白介素-1受体相关激酶4）是白介素1受体（IL-1R）和收费样受体（TLR）先天免疫途径信号传导，经常在AML和骨髓异常综合征（MDS）中过度激活的途径。例如，AML患者的IL-1R激动剂（IL-1）水平增加，促进AML细胞和IL-1R KO的存活率，IL-1R KO抑制AML细胞的体外和体内（Carey等人，2017）。FLT3信号通路的失调是AML的良好驱动因素。组成性激活构成ITD或酪氨酸激酶结构域（KD）的FLT3中的突变经常在AML疾病中获得，并且是较差的预后因素，而复发率很高。flt3激酶抑制剂靶向FLT3-ITD或ITD/KD双突变显示较高的缓解率；但是，在非临床模型和AML患者中都报道了多种抗性机制。CA-4948具有IRAK4和FLT3抑制活性，这可能会给FLT3-WT和FLT3突变剂AML患者带来好处。
此消息为 UNCLAS RTTUZYUW RUCBCLF0001 0361359-UUUU--RHMCSUU。 ZNR UUUUU R 051859Z 2 月 18 日 FM COMUSFLTFORCOM NORFOLK VA TO ALFLTFORCOM INFO CNO 华盛顿特区 COMPACFLT PEARL HARBOR HI COMUSFLTFORCOM NORFOLK VA COMNAVSEASYSCOM 华盛顿特区 CHINFO 华盛顿特区 NEXCOM NORFOLK VA DLA FT BELVOIR VA COMNAVSUPSYSCOM MECHANICSBURG PA BT UNCLAS 传递给办公室代码：COMUSFLTFORCOM NORFOLK VA/N41// COMPACFLT PEARL HARBOR HI/N4// COMNAVAIRLANT NORFOLK VA/N41// COMNAVSURFLANT NORFOLK VA/N41// COMSUBLANT NORFOLK VA/N41// COMNAVAIRPAC SAN DIEGO CA/N41// COMNAVSURFPAC 圣地亚哥 CA/N41// COMSUBPAC 珍珠港 HI/N41// COMNAVSEASYSCOM 华盛顿特区/SEA05// SECINFO/U/-// MSGID/GENADMIN,USMTF,2008/COMUSFLTFORCOM 诺福克 VA// SUBJ/介绍改进型阻燃变体工作服及穿着方式公布更正副本// REF/A/MSGID:GENADMIN/COMUSFLTFORCOM/191900ZJAN2017// AMPN/REF A 是 COMUSFLTFORCOM 批准改进型阻燃变体 (IFRV) 工作服消息。 POC/JENNIFER BIBY/LCDR/单位：USFF N412/姓名：NORFOLK，VA/电话：757-836-3787 DSN 836/电子邮箱：JENNIFER.BIBY@NAVY.MIL// GENTEXT/备注/1. 这是由美国舰队部队 (USFF) N41 和太平洋舰队 (CPF) N4 协调的消息，宣布改进型阻燃变体 (IFRV) 连体服的推出和穿着方式。2. 背景。最初的 FRV 于 2013 年迅速引入舰队，旨在取代以前缺乏阻燃性的水上制服。鉴于这些安全
此消息为 UNCLAS RTTUZYUW RUCBCLF0001 0361359-UUUU--RHMCSUU。ZNR UUUUU R 051859Z 2 月 18 日 FM COMUSFLTFORCOM NORFOLK VA TO ALFLTFORCOM INFO CNO 华盛顿特区 COMPACFLT PEARL HARBOR HI COMUSFLTFORCOM NORFOLK VA COMNAVSEASYSCOM 华盛顿特区 CHINFO 华盛顿特区 NEXCOM NORFOLK VA DLA FT BELVOIR VA COMNAVSUPSYSCOM MECHANICSBURG PA BT UNCLAS 传递给办公室代码：COMUSFLTFORCOM NORFOLK VA/N41// COMPACFLT PEARL HARBOR HI/N4// COMNAVAIRLANT NORFOLK VA/N41// COMNAVSURFLANT NORFOLK VA/N41// COMSUBLANT NORFOLK VA/N41// COMNAVAIRPAC SAN圣地亚哥 CA/N41// COMNAVSURFPAC 圣地亚哥 CA/N41// COMSUBPAC 珍珠港 HI/N41// COMNAVSEASYSCOM 华盛顿特区/SEA05// SECINFO/U/-// MSGID/GENADMIN,USMTF,2008/COMUSFLTFORCOM 诺福克 VA// SUBJ/介绍改进型阻燃变体工作服及穿着方式公布更正副本// REF/A/MSGID:GENADMIN/COMUSFLTFORCOM/191900ZJAN2017// AMPN/REF A 是 COMUSFLTFORCOM 批准改进型阻燃变体 (IFRV) 工作服消息。POC/JENNIFER BIBY/LCDR/UNIT:USFF N412/NAME: NORFOLK, VA/TEL: 757-836-3787 DSN 836/EMAIL: JENNIFER.BIBY@NAVY.MIL// GENTEXT/REMARKS/1.这是由美国舰队部队 (USFF) N41 和太平洋舰队 (CPF) N4 协调的消息，宣布改进型阻燃变体 (IFRV) 工作服的推出和穿着方式。2.背景。最初的 FRV 于 2013 年迅速引入舰队，旨在取代之前缺乏阻燃性的水上制服。鉴于这些安全问题，分发速度是部署计划的主要驱动因素。认识到整个舰队对 FRV 的舒适性和耐用性存在严重不满，USFF 和海军服装和纺织品研究机构 (NCTRF) 于 2015 年开始开发改进版本 (IFRV)。经过广泛的磨损测试和研究阶段，USFF、IAW REF (A) 授权 IFRV 连体服作为批准的舰队组织服装，以取代传统的阻燃变体 (FRV) 连体服。