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自发性下膜血肿作为获得的凝血病的初始表现：病例报告
获得的血友病A（AHA）是靶向因子VIII（FVIII）触发的罕见疾病。在先天性血友病A中，FVIII中和抑制剂是FVIII替代疗法后出现的同种抗体，而在AHA中，这些抑制剂是自身抗体。对各种人群的评估估计，获得的血友病A的年发病率约为百万分之一到两例[1,2]。大约80％的病例中的主要观察是皮下出血[3]。有症状的个体通常表现出广泛的染色性，大血肿和严重的粘膜出血，这可能导致医疗紧急情况。在一项涉及215例患者的综合调查中，有87％的人遇到了主要的出血事件，并发症与抑制剂有关，导致22％的死亡率[4]。在先前的研究中，总死亡率从31％到33％不等[5,6]。
Giroctocogene fitelparvovec 基因疗法治疗重症血友病 A：1/2 期 Alta 研究的 104 周分析
血友病 A 患者需要外源性因子 VIII (FVIII) 或非因子止血剂来预防自发性出血事件。基于腺相关病毒 (AAV) 载体的基因疗法正在接受临床研究，以实现内源性 FVIII 的产生。Giroctocogene filparvovec 是一种重组 AAV 血清型 6 载体，含有 B 结构域删除的人类 F8 基因的编码序列。在正在进行的 1/2 期剂量范围 Alta 研究中，4 组连续的严重血友病 A 男性参与者接受了单次静脉注射 giroctocogene filparvovec。主要终点是安全性和循环 FVIII 活性的变化。所有参与者治疗后长达 214 周的中期结果均已公布。11 名参与者接受了给药。丙氨酸和天冬氨酸氨基转移酶升高是最常见的治疗相关不良事件 (AE)，可通过使用皮质类固醇得到缓解。 1 名参与者在输注后 6 小时内报告了两起与治疗相关的严重不良事件（低血压和发热），并在输注后 24 小时内消退。在最高剂量水平（3 × 10 13 vg/kg；n = 5）下，根据显色测定，第 52 周的平均循环 FVIII 活性水平为 42.6%（范围为 7.8%-122.3%），第 104 周为 25.4%（范围为 0.9%-71.6%）。在任何参与者中均未检测到肝肿块、血栓事件或确认的抑制剂。这些 104 周的中期数据表明，在适当的临床管理下，giroctocogene fil telparvovec 通常耐受性良好，并且有可能提供具有临床意义的 FVIII 活性水平，最高剂量组中的低出血事件发生率表明了这一点。该试验在www.clinicaltrials.gov上注册为#NCT03061201。
基因组编辑诱导多能干细胞体内产生的造血干细胞可用于小鼠血友病 A 的血小板靶向基因治疗
基因治疗是针对含有抑制剂的HA的一种有前途的方法。由FVIII修饰的HSPC产生的释放FVIII的血小板可以在抑制剂存在的情况下改善出血素质。9-11 CRISPR / Cas9为靶向整合治疗基因以治疗遗传疾病提供了一种便捷的方法。12-14同时，由于iPSC易于增殖和筛选，因此iPSC的基因组编辑比HSPC更容易，效率更高。15在本研究中，我们旨在探索使用基因组编辑的iPSC体内产生的HSPC进行血小板靶向基因治疗HA的可能性。首先，我们对FVIII盒（命名为opF8）进行了密码子优化，并证实了opF8在HEK293T细胞和HA小鼠中的高表达效率（在线补充图S1A-E）。然后，我们将 opF8 置于巨核细胞/血小板特异性 α IIb 启动子 (2bopF8) 的控制之下，并验证了该盒的特异性
国家诊断和治疗方案 (nds) ...
5.fv1 目标 FVIII/IX 水平 _________________________________________________________________ 66 5.fv2 纠正 FVIII/IX 水平的治疗 _____________________________________________________ 66 5.fv3 围手术期和术后评估和监测 _________________________________________ 68 5.fv4 相关止血治疗 ___________________________________________________ 69 5.f.vi 接受 emicizumab 预防且存在抑制剂的 HA 患者手术 ____________________ 70 5.f.vi.1 抑制剂滴度 ≥ 5 BU ________________________________________________________ 70 5.f.vi.2 抑制剂滴度 < 5 BU ________________________________________________________ 72 5.f.vii 接受 emicizumab 预防的血友病患者手术 _____ 72
宪法上的出血性疾病
突变VWF突变（36.4％vs 22.6％P = 1,000），FVIII：C/VWF：AG比率（1.24±0.24 vs 1.46±0.27，P = 0.444）和VWFPP/VWFPPP/VWF：AG比率（1.24±0.24 vs 1.36 vs = 1.36 vs 1.36 vs 1.36 vs，爱情和赢得队列。Coorte赢得持续水平的VWF <30 IU/DL的患者经常具有VWF的遗传变异（93.0％），FVIII较高：C/VWF：AG：AG（2.65±1.62）和VWFPP/VWF/VWF：与其他组（6.14±7.05）相比（6.14±7.05）（6.14±7.05）
VIII B结构域中F8废话变体的翻译读取有助于残留表达，抑制剂关联
在血友病A，F8废话的变体中，尤其是影响大因子VIII（FVIII）B结构域的，这对于凝结活性是不可接受的，与替代治疗相关的抗FVIII抑制性抗体显示出较低的关联，因此从多个国际数据库中检索。 由于无效的遗传条件有利于抑制剂的发展，因此我们认为对过早终止密码子（PTC）的翻译读取可能会通过插入氨基酸亚群来产生全长蛋白来促进免疫耐受性。 为了定量评估体外的读出输出，我们开发了一种非常敏感的基于荧光素酶的系统，以检测来自F8废话变体的宽面板（n = 45; 〜60％患有PTC）的宽面板（n = 45; 〜60％患者）的全长FVIII合成。 与抑制剂相关的PTC比抑制剂相关PTC的 PTC显示出更高的读取驱动表达水平，PTC是一种新的观察。 尤其是，比其他域中的变体（n = 25）检测到B域变体（n = 20）的水平更高。 对来自六名血友病A的血浆PTC患者的血浆研究，通过表达相应的胡说八道和读取的错义变体的表达，始终显示B域变体的FVIII水平较高。 在高度代表的PTC中发现了一个B域PTC（ARG814*），而与抑制剂无关，而与抑制剂病例的最低比例相关（57个中的4个）。 这些对血友病A分子遗传学的原始见解，尤其是与疾病治疗相关的基因型 - 表型关系，表明B域特征有利于PTC读取输出。，这对于凝结活性是不可接受的，与替代治疗相关的抗FVIII抑制性抗体显示出较低的关联，因此从多个国际数据库中检索。由于无效的遗传条件有利于抑制剂的发展，因此我们认为对过早终止密码子（PTC）的翻译读取可能会通过插入氨基酸亚群来产生全长蛋白来促进免疫耐受性。为了定量评估体外的读出输出，我们开发了一种非常敏感的基于荧光素酶的系统，以检测来自F8废话变体的宽面板（n = 45; 〜60％患有PTC）的宽面板（n = 45; 〜60％患者）的全长FVIII合成。PTC显示出更高的读取驱动表达水平，PTC是一种新的观察。尤其是，比其他域中的变体（n = 25）检测到B域变体（n = 20）的水平更高。对来自六名血友病A的血浆PTC患者的血浆研究，通过表达相应的胡说八道和读取的错义变体的表达，始终显示B域变体的FVIII水平较高。在高度代表的PTC中发现了一个B域PTC（ARG814*），而与抑制剂无关，而与抑制剂病例的最低比例相关（57个中的4个）。这些对血友病A分子遗传学的原始见解，尤其是与疾病治疗相关的基因型 - 表型关系，表明B域特征有利于PTC读取输出。这提供了有助于差异PTC相关抑制剂的潜在分子机制，对F8废话变体的新型，基于实验的基于实验的分类具有转移意义。
特发性获得的血友病A
在最初的72小时内，用静脉内甲基强酮脉冲开始了125毫克的免疫抑制作用，继续剂量的甲基丙糖酮（1 mg/kg/day）在出院时逐渐逐渐减少。由于缺乏反应[抑制性自身抗体> 40 bu/ml，并且FVIII活性保持不变（FVIII活性：0.8％）]，其他免疫抑制剂添加到他的方案中[肉豆蔻酸酯（MFM）1 G/12小时，这是由于六个小时的刺激，这是由于六个小时，这是由于六个小时的效率，这是由于六个小时的效率，这是由于较高的滴定者，这是由于较高的滴定者，并且较高的效率是效率的，并且是杀手。加入了环磷酰胺（CFM）和单克隆抗体CD20利妥昔单抗（RTX）的比特疗法。RTX每周一次管理一次三周。此外，静脉内免疫球蛋白（IVIG）35 g施用了五天。
个性化医疗和新兴疗法
aPTT，活化部分凝血活酶时间；CI，置信区间；FVIII，因子 VIII；PK，药代动力学；SD，标准差。a 使用基于 aPTT 的单阶段凝血试验测量 FVIII 活性。b 对于连续药代动力学组，样本持续 14 天。前 7 天对应于 XTEND-1 中用于预防的每周一次给药方案。von Drygalski A、Chowdary P、Kulkarni R、Susen S、Konkle BA、Oldenburg J、Matino D、Klamroth R、Weyand AC、Jimenez-Yuste V、Nogami K、Poloskey S、Winding B、Willemze A、Knobe K；XTEND-1 试验组。Efanesoctocog Alfa 对重度血友病患者的预防作用。N Engl J Med。 2023 年 1 月 26 日；388(4):310-318。 doi：10.1056/NEJMoa2209226。
efanesoctocog alfa：VIII替代疗法的复兴
efanesoctocog alfa（altuviiio，tm sanofi-sobi）是与von Willebrand因子（VWF）的D'D3域相连的B域删除的单链因子VIII（FVIII）。其巧妙的设计使efanesoctocog alfa可以独立于内源性VWF运行，并且与标准和延长的半衰期（EHL）FVIII产品相比，出色的3-4倍半寿命。延长的半衰期可确保持续的高水平因素活性，在本周的大部分时间内保持正常的范围，从而促进了每周一次的一次管理的便利。efane soctocog alfa在2023年获得了法规批准，以在美国和日本的成人和遗产菲利亚A的儿童中申请。其批准的用途涵盖了预防和“需求”的出血情节处理。欧洲药品局（EMA）目前正在对Al Tuviiio进行全面审查。tm这次综合综述着重于efanesoctocog alfa的免疫学特征，这是一种高度复杂的EHL FVIII分子。在efanesoctocog alfa的各个段内，VWF D'D3结构域，Xten多肽和潜在的调节T细胞表位集体作为缓解因素，可用于反对中和中和中和中和中和中和中和中和中和中和中和中和中和中和中和中和中和中和中和中和中和中和中和中和中和中和中和中和中和的T细胞介导的免疫反应。我们假设这种独特的属性可能会显着降低中和抗体的风险，尤其是在以前未经治疗的患者中。该评论还重点介绍了需要进一步调查的领域，以加深我们对这种开创性治疗剂的理解。讨论范围超出了监管部门的批准，以涵盖efanesoctocog alfa的临床前和临床开发，这是实验室监测的考虑。
2023年6月29日，监管行动的摘要
血友病中出血表现的严重程度通常与凝血因子的缺乏程度相关，而出血可能会危及生命。大约60％-70％的血友病患者患有严重的疾病，该疾病在生命的早期就变得显而易见，其特征是功能性FVIII水平低于正常的1％（1 IU/DL）。患有严重血友病A的个体至少每月自发出血，最常见于关节或肌肉，而无需发生创伤。反复出血到关节中可能会令人衰弱，并导致血友病性关节病的发展，反复出现腹膜，“靶关节”（在6个月内有3个以上的流血）和慢性滑膜炎。中度和轻度的血友病A，分别在患有这种情况的人中，分别在约15％和25％的患者中观察到1至5％或5至40％的正常FVIII活性水平。与患有严重血友病的受试者相比，患有中度血友病A的受试者的频率和自发出血较少，通常存在与轻微的创伤或手术有关的出血。患有轻度血友病的受试者很少自发出血，但由于重大创伤或手术而导致出血。患有严重血友病的雌性与雄性具有相同的表现，但是月经和分娩后也可以看到过多的出血。