TABLE OF CONTENTS Foreword 3 Disclaimer 5 Abbreviations 6 1 - Recent Marketing Authorisations, Indication Expansion and Early Clinical Trials 10 2 - Report Highlights 14 An Update on Novel Therapies in Haemophilia A 14 Bispecific Monoclonal Antibodies (including FVIII Mimetics) 14 Factor Replacement Therapies 15 Gene Therapy 15 An Update on Novel Therapies in Haemophilia B 16基因疗法16绕过代理人的最新信息17关于重平衡疗法的更新17关于冯·威勒疾病的新疗法的最新信息和其他罕见的出血19种疾病3-研究摘要和文章20血友病A 20双特异性单氯基抗体(包括fviii mimetia thremicia themeptia a a imimimetia thremia疗法34绕开药物41重平衡疗法42冯·威尔布兰氏病和其他罕见的出血疾病48 4-表51 VIII MIMETICS和其他非替代疗法在开发中51 RE平衡疗法(非重新平衡疗法)在开发52基于Gene thepression 52 Cellement theveloct in in Development 53 Complate in in Development 53 Complate in in Development 53 Complate in in Development 53 Complate in in Development 53 in Developmence in in Development 53 58个许可绕过代理61持牌基因疗法62
2019年10月,Novo Nordisk在血友病A或B患者的患者中启动了Explorer7 3阶段临床试验,并具有针对FVIII或FIX的抑制剂。该试验的目的是建立在笔装置中传递的一次预防性皮下consizumab的安全性和功效,以减少出血数量。在没有抑制剂的血友病A或B患者中进行的平行3期试验,Explorer8于2019年11月开始。试验将招募来自32个国家 /地区的293名患者。试验于2020年3月暂停。
水平,可考虑使用疗法防止血肿形成,并咨询血友病治疗中心。 D. 应提前指导何时致电医生或 HTC 了解任何不良反应,例如血肿、发烧、发热、发红。2 E. 为缓解疼痛/发烧 2 ,避免使用阿司匹林和 NSAIDS(如布洛芬、萘普生钠),因为有潜在的出血风险。对乙酰氨基酚是一种安全的替代品,但应谨慎使用,尤其是对于有肝病风险的个体。F. 如果患者正在接受血友病预防治疗,可以在使用标准或延长半衰期 FVIII 或标准半衰期 FIX 浓缩物后 24 小时内以及使用延长半衰期 FIX 浓缩物后 48 小时内接种疫苗,以降低发生血肿的风险。3-4 对于基础 FVIII 或 FIX 水平高于 10% 的患者,可能不需要采取止血预防措施。5 a.接受 Emicizumab 预防治疗的患者在接种疫苗前可能不需要额外治疗。3-5 G. 患有 1 型或 2 型维勒布兰德病 (VWD) 的患者,根据其基线血管性血友病因子 (VWF) 活性水平,可考虑使用疗法来预防血肿形成,并咨询血友病治疗中心。患有 3 型 VWD 的患者应考虑在接种疫苗前进行含 VWF 的输注。5 H. 所有罕见出血性疾病患者(包括患有血小板减少症和/或血小板功能障碍的患者)都应在接种疫苗时采取上述一般预防措施。I. 服用维生素 K 拮抗剂的患者应在注射前 72 小时内进行凝血酶原时间测试以确定国际标准化比率 (INR);如果结果稳定且在治疗范围内,则可以肌肉注射疫苗。没有关于服用 DOAC/NOAC 的患者的数据。6 3. 可以皮下注射的疫苗
品牌名称genic名称adamimumab-adbm(cf)pen adamimumab-adbm adlimumab-fkjp(cf)adamimumab-fkjp adallimab-fkjp(cf)pen adbkjp adbkjp adbkjp adbryumbryumbryab-dtrmdab-dtrmdab-dtrmdab-dtrmdab-dcjp布伦毒蛋白vedotin adcirca tadalafil adempas riociguat adrimycin adribiubicin hcl adrucil fuororouracilacilacilacilacilacilacilacilacilacilacialacialacialacialacialacialacialacialacialacialacialacibamab-avwa向抗imophil.fviiiii ad Adynoviii danynovate antynovate antiynovate antihemoi.fviiii.fviii, Disperz verolymus afstyla antihem.fviii,sin-chn,b-dm tram autovig autoinjector Ereumab-aooe Ajovy Freezumab-Vrm Ajovy Autoinjector Fremanezumab-Vffrm akeegae Alduathaseasee auturarib-Vrm Alectinib HCl Alferon n Interferon alfa-n3 alimta potetrexed disodium aliqopa copanlib di-hcl Alkeran alkeran melphaan melphalan melphalan melphalan melphalan melphalan hlphaan hcl alphanate抗孕妇抗孕妇抗孕妇抗孕酸抗孕妇抗雌激素/vwfαααα-ααα- rec,fc-vwf-xten,bddddddddl unbriginbarginib alviz altrombopag胆碱
血友病A(HA)是由凝血因子VIII(FVIII)引起的一种常见出血疾病,长期以来一直被认为是基因治疗研究的有吸引力的靶标。然而,全长F8 cDNA不能通过腺相关病毒(AAV)向量能够充分包装。作为引起严重HA的第二大突变,F8内含子1反转(INV1)是由内骨体内重组引起的,因此大多数F8(外显子2-26)未转录。从理论上讲,可以通过整合启动子和外显子1。为了在体内测试此策略,我们通过删除F8的启动子区域和外显子1来生成HA小鼠模型。供体DNA和CRISPR/SACAS9被包装到AAV载体中,并静脉注射到HA小鼠中。治疗后,恢复F8表达并缩短了激活的部分凝血蛋白时间(APTT)。我们还比较了两个肝脏特异性启动子和两种整合供体向量。使用活性启动子时,所有处理过的小鼠都在尾盘挑战中幸存下来。这是一个体内基因修复策略的第一个报告,有可能治疗HA患者的复发突变。
代表我的合着者,我很高兴地提交我们的手稿:“ valoctocogene roxaparvovec基因疗法可为血友病A提供长达7年的耐用止血控制,”以供血友病出版。在本手稿中,我们介绍了正在进行的1/2阶段1/2剂量升级研究的后续结果。接受了6x10 13 Vg/kg剂量的参与者已有7年的时间,并完成了他们参与研究的参与者。接受了4x10 13 VG/kg剂量的参与者已遵循6年,并将再经历1年的观察年。所有参与者都继续学习,除了1个个人来自4x10 13 VG/kg剂量队列的人,他们在去年失去了随访。这些数据包括对严重血友病的任何临床基因治疗研究的最长随访时间。在随访的最后一年中,有2名参与者(来自每个队列的1名)经验丰富的治疗 - 相关的不良事件(AES):1级肝肿大(6x10 13 VG/kg剂量)和1级脾肿大和1级脾肿大和1级肝脂肪变性(4x10 13 Vg/kg剂量)。6x10 13 Vg/kg剂量队列的两名参与者在第7:1年恢复了预防,在非治疗相关的4级4级非常严重的AE自发性内部颈动脉出血,另一个以管理流血和因子VIII(FVIII)活动。FVIII活性水平随着时间的流逝而继续缓慢下降。但是,大多数参与者具有持续的止血控制。n Engl J Med 2017; 377:2519-30; Pasi KJ等。n Engl J Med 2020; 382:29-40; Pasi KJ等。血友病2021; 27:947-56; Symington E等。总体而言,我们表明,瓣膜roxaparvovec的安全性和功效通常与先前的报道一致,包括最近接受的6年手稿,来自Symington等6年的手稿(Rangarajan S等人(Rangarajan S等)血友病2024;接受; Ozelo MC等。n Engl J Med 2022; 386:1013-25; Mahlangu J等。n Engl J Med 2023; 388:694-705),在我们的试验人群中最多保持7年。在美国食品药品监督管理局最近获得了欧洲药品销售局Roxaparvovec的有条件批准后,它已成为一种商业上作为治疗选择,使临床数据及时更新非常重要。随着Valoctocone Roxaparvovec从临床试验转移到实践中,我们认为我们的报告对血友病和基因疗法群落以及血友病的读者具有很高的兴趣。这些数据的一部分将在2月6日至9日举行的2024年欧洲血友病和盟友国会的2024年。代表所有作者,这项工作尚未发表,也没有考虑在其他地方出版。我们期待很快收到您的来信,我们希望您能找到适合在血友病出版的手稿。
op-1-01在严重血友病A中的软骨生物标志物和头部us评分A接受FVIII预防的患者Arpanan pramualratthakarn op-1-02基于AI的APP(MESUUREMENSS™)的比较(MESUUREMENSS™)的比较,并评估临床ble-nijan operigy srij jeeraig-srij jeeraik srij jeeraign jeeraig srij jeerai jeerai srij jeerai srijearigy srijearigy:成年胞菌细胞淋巴虫组织细胞的克隆T细胞kamolchanok tanchotikul op-1-04循环肿瘤DNA检测的实用性,用于诊断大型B细胞淋巴瘤kamolthorn srisuwannakit srisuwannakit op-1-05 sptb sptb undiation jaund jaund ja sheund shayat shainat shainat shayat shait shait sharat krke krke krke krker shneatnation sheart krke krke krker srag shneat natuation shearat sharation shearat sharat srag skre nataT rattanasekan op-1-06临床特征和整个外显节测序在基本的血小板血症患者中对JAK2V617F阴性阴性和CALR突变阴性为阴性和CALR突变,siraphop thammayot op-1-07营养不良的患者及其对养分的大型B-Cell-contive cor-dlbbcly-dlbbcl-climatizative cor的效果(DLBCL)的效果(通过使用数字PCR分析孕产妇血浆Supapitch op-1-09抗thromocytopytopenic效应和Carica Pabaya Linn的安全性,在慢性免疫动力学研究中,双羊皮细胞的安全性研究,慢性免疫动力学的timbonia extripbon imbon turebon,在母体等离子体上,抗thromobocytopenig效应和安全性,通过使用无细胞的胎儿DNA进行数字PCR分析,对HB BART的水力发电疗法的非侵袭性产前测试(NIPT)。
基因工程进步已导致重组腺相关病毒(RAAV)成为开发有效基因疗法的宝贵工具。RAAV的生产容易受到脱靶异质包装的影响,其影响仍在理解。在这里,使用粘附和悬浮液HEK293细胞同时生产具有四基因组长度的RAAV载体,以了解5'ITR终止。AAV8载体是由人FVIII质粒产生的,用于具有特定截断的4,707个核苷酸的全长货物,从而产生较小的基因组。通常,Raav的特征是将空的衣壳与全帽夹区分开,但是对于这项工作,该描述是不完整的。这项研究中的小基因组的特征是电荷检测 - 质谱法(CD-MS)。使用CD-MS,在常规归因于部分的范围内的包装基因组得到解析和定量。此外,碱性凝胶和QPCR用于评估包装基因组的身份。一起,这些结果显示了要封装的单位长度基因组的倾向。包装的基因组是作为从5'ITR发出的复制中间体发生的,表明HEK293细胞更喜欢单位长度基因组,而不是5'ITR终止和先前从SF9 Cell Systems观察到的5'ITR终止和异构DNA包装。由于两种制造过程均已使用并不断评估以生产临床材料,因此这种理解将使RAAV设计用于基础研究和基因治疗。
血友病通常具有家族遗传性。“遗传”一词意味着这种疾病通过基因从父母传给孩子。血友病患者中,决定凝血因子 VIII 或 IX 产生的基因发生了变异。这些基因位于 X 染色体上,女性有两个,男性只有一个。男性如果在变异的 X 染色体上带有负责产生 FVIII 或 FIX 的基因,就会患上这种疾病,而女性则必须在两条染色体上都发生变异才会患上这种疾病,这种情况很复杂,很少发生。要发生这种情况,父亲必须患有血友病,母亲是携带者;在同样罕见的情况下,一些女性只有一条 X 染色体(特纳综合征)[3] 。如果女性仅在一条 X 染色体上带有变异基因,她就是血友病的“携带者” [4] 。携带者有时会出现某些症状,但病情并未完全发展,并可能将有缺陷的基因遗传给他们的孩子。图 1 举例说明了血友病的遗传类型。另一方面,有些病例没有血友病家族史,这是由于影响凝血因子功能的基因变化(突变)造成的。已描述了 1,000 多种没有家族史的突变,多达三分之一的血友病病例可能是继发于凝血因子 VIII 和 IX 的此类突变。1,4 在极少数情况下,血友病可能是后天获得的 [4] 。
ABR annualised bleeding rate ADA anti-drug antibodies ADS analysis data set AE adverse event ALT alanine aminotransferase ANCOVA analysis of covariance ANOVA analysis of variance AT antithrombin BMI body mass index BU Bethesda units CACO confirmatory analyses cut-off CI confidence interval CPoC clinical proof of concept CTR clinical trial report DIC disseminated intravascular coagulation DMC data monitoring committee EMA European Medicinal Agency ETD estimated treatment difference ETR estimated treatment ratios FAS full analyses set FDA US Food and Drug Administration FIX coagulation factor IX FVII coagulation factor VII FVIII coagulation factor VIII FXa coagulation factor Xa GCP good clinical practice GFR glomerular filtration rate HA haemophilia A without inhibitors Haem-A-QoL haemophilia quality of life questionnaire for adults HAwI haemophilia A with inhibitors HB haemophilia B without inhibitors HBwI haemophilia B with inhibitors Hemo-TEM haemophilia treatment experience measure H-PPQ the haemophilia patient preference questionnaire ICH international council for harmonisation of technical requirements for pharmaceuticals for human use IPAS intra-patient分析集ISI集成的免疫原性ITEXBR进行处理,而无需重新启动ITEXIR进行审判。对两种方案IU国际单位的患者的初始方案数据的数据,法律上可以接受的代表性LD加载剂量LLOQ LLOQ量化ltfu的下限ltfu丢失了以跟随MI多重插定MMRM混合模型,以重复测量MRD最小稀释