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EPHA5 突变预测...的持久临床益处
TILs：肿瘤浸润淋巴细胞；PFS：无进展生存期；NSCLC：非小细胞肺癌；抗 CTLA-4：抗细胞毒性 T 细胞淋巴细胞-4；PD-L1：程序性死亡配体 1；RTK：Eph 受体酪氨酸激酶；NK：自然杀伤细胞；NGS：靶向下一代测序；DCB：持久临床益处；NDB：无持久益处；OS：总生存期；DFS：无病生存期；GDSC：癌症药物敏感性基因组学；KM：Kaplan-Meier；GO：基因本体论；KEGG：京都基因与基因组百科全书；TCGA：癌症基因组图谱；BER：碱基切除修复；HR：同源重组；MMR：错配修复；FA：范康尼贫血；NER：核苷酸切除修复；NHEJ：非同源末端连接； DSB：DNA 双链断裂；SSB：单链断裂；miRNA：微小RNA；
了解白血病：类型，症状和治疗选择
淋巴细胞性白血病涉及未成熟的淋巴细胞及其祖细胞。它们出现在骨髓中，但会浸润脾脏，淋巴结，中枢神经系统（CNS）和其他组织。髓质白血病涉及多能髓样干细胞，因此会干扰粒细胞，红细胞和血小板细胞的成熟。急性粒细胞性白血病（AML）和急性淋巴白血病（全部）具有相似的表现和课程。大约一半的新白血病是急性的。成人大约85％的急性白血病是AML，AML的发病率随着年龄的增长而增加。全部是儿童中最常见的癌症，峰值发生在2至9岁之间。尽管白血病的原因尚不清楚，但诱发因素包括遗传易感性，暴露于电离辐射或某些化学物质和毒素，某些遗传疾病（唐氏综合症，芬科尼贫血）和人类T细胞白血病 - 淋巴瘤病毒。
媒体发行，2025年2月14日（根据第53 lr的临时公告）
在2023年利率环境正常化之后，过去一年的政策利率降低主导。“在迅速变化的商业环境中，SNB削减了四个税率，GKB的业务模型再次证明了其稳健性，证明了利润率的浓厚利润率业务以及不断增长的投资和养老金业务。“抵押贷款的令人愉悦的增长，占6.44亿瑞士法郎，主要来自格劳宾登广州，” GKB首席执行官丹尼尔·福斯特（Daniel Fust）说。“这个数字反映了GKB对广州的重要作用，以及员工在为客户提供建议和支持方面的出色表现。”参与资本持有人的分配（股息）在47.50瑞士法郎中保持不变。总共1.037亿瑞士法郎将流到Graubünden的州。这笔款项，将以股息的形式分配10010万瑞士法郎和360万瑞士法郎（上一年：340万瑞士法郎）将为州担保支付。
使用长ssDNA模板进行同源指导修复的IPS细胞中有效的基因敲击蛋白
CRISPR/CAS技术的常见应用涉及工程基因敲击素，其中DNA序列被取代或插入特定的基因组基因座。In contrast with CRISPR-mediated indels, which result from the error-prone non-homologous end joining (NHEJ) pathway, gene knockins are often engineered via homology-directed repair (HDR), typically through the use of CRISPR reagents (Cas enzyme and guide RNA) in tandem with a DNA template that shares homology with the target site and encodes for the desired modification (Hsu et al., 2014;图1，下面）。用于HDR的模板可以是双链DNA（DSDNA，线性或质粒）或单链DNA（SSDNA），并且最近的发现表明，修复机制取决于使用的模板类型而变化。 dsDNA触发了一种反映减数分裂同源重组（HR）的RAD51依赖性机制，而HDR涉及ssDNA（称为单链模板修复或SSTR）是Rad51独立的，并且需要多个组件，并且需要多个组成部分的Fanconi Anemia Anemia（FA）维修路径（RICHARDARDSON ERATHEWAY（RICHARDARSEN）等。
ASN-3186是...
24 24 24 24泛素特异性肽酶1（USP1）是DNA转移合成的关键调节剂和Fanconi贫血DNA Repition途径1,2。USP1从多种底物（PCNA，FANCI，FANCD2，PARP1，EZH2，CHK1等）中去除泛素与DNA损伤修复（DDR）3非常重要。USP1抑制剂可能会患有DDR脆弱性的某些癌症。ASN-3186是去泛素化酶USP1的选择性和有效抑制剂。ASN-3186治疗导致BRCA1/2突变的乳腺癌细胞系中的细胞死亡。ASN-3186与第一代或第二代PARP抑制剂（Olaparib/saruparib）结合使用时表现出强大的细胞杀伤协同作用。此外，ASN-3186在BRCA1/2MUT和HRD-（同源重组缺乏症）中表现出强烈的肿瘤生长抑制作用，具有主要PARPI耐药性。在头对头研究中，ASN-3186被发现比KSQ-4279（据报道的USP1抑制剂）4作为单一疗法或与Brcamut肿瘤模型中的Olaparib结合使用。正在计划进一步开发ASN-3186作为潜在的一流USP1抑制剂。
FEP 2.04.02遗传性乳腺/卵巢癌综合征和其他高风险癌（BRCA1，BRCA2，PALB2）的生殖基因测试
2.04.126 - Germline Genetic Testing for Gene Variants Associated With Breast Cancer in Individuals at High Breast Cancer Risk (CHEK2, ATM, and BARD1) 2.04.128 - Genetic Testing for Fanconi Anemia 2.04.148 - Germline Genetic Testing for Pancreatic Cancer Susceptibility Genes (ATM, BRCA1, BRCA2, CDKN2A, EPCAM, MLH1, MSH2, MSH6, PALB2, PMS2, STK11, and TP53) 2.04.151 - Germline and Somatic Biomarker Testing (Including Liquid Biopsy) for Targeted Treatment and Immunotherapy in Breast Cancer 2.04.155 - Germline and Somatic Biomarker Testing (Including Liquid Biopsy) for Targeted Treatment and Immunotherapy in Prostate Cancer (BRCA1/2, Homologous Recombination Repair Gene Alterations, Microsatellite Instability/Mismatch Repair, Tumor Mutational Burden) 2.04.156 - Germline and Somatic Biomarker Testing (Including Liquid Biopsy) for Targeted Treatment and Immunotherapy in Ovarian Cancer (BRCA1, BRCA2, Homologous Recombination Deficiency, Tumor Mutational Burden, Microsatellite Instability/Mismatch Repair) 2.04.157 - Somatic Biomarker Testing for Immune Checkpoint抑制剂疗法（BRAF，MSI/MMR，PD -L1，TMB）2.04.93-使用下一代测序
fda cder-nih ncats在罕见疾病临床试验讲习班传记中的调节适应性
Philip John（P.J.）Brooks，博士，是国家前进转化科学中心（NCATS）的稀有疾病研究创新（DRDRI）的代理主任。 他代表NIH基因治疗工作组的NCAT，而再生医学创新项目是NIH Comman Comman Fund on Somatic细胞基因组编辑计划的工作组协调员，并且是PAVE-GT PILOT项目的领导者之一。 最近当选为国际稀有疾病研究联盟跨学科科学委员会主席。 Previously, Dr. Brooks was in the NCATS Division of Clinical Innovation, where he was the lead program director for the Clinical and Translational Science Awards (CTSA) Program Collaborative Innovation Awards, which are designed to fund projects that will result in novel and creative approaches to overcoming roadblocks in translational science (PAR-18-244 and PAR-18-245), and an investigator in the intramural program of the National Institute on Alcohol Abuse and酒精中毒（NIAAA）。 他制定了一个针对两个不同领域的国际认可的研究计划：与酒精相关的癌症的分子基础和因DNA修复缺陷而引起的罕见神经系统疾病，包括静脉皮色素，Cockayne综合征和Fanconi贫血。 他获得了博士学位。北卡罗来纳大学教堂山分校的神经生物学博士学位，并在洛克菲勒大学完成了博士后研究金。Brooks，博士，是国家前进转化科学中心（NCATS）的稀有疾病研究创新（DRDRI）的代理主任。他代表NIH基因治疗工作组的NCAT，而再生医学创新项目是NIH Comman Comman Fund on Somatic细胞基因组编辑计划的工作组协调员，并且是PAVE-GT PILOT项目的领导者之一。最近当选为国际稀有疾病研究联盟跨学科科学委员会主席。Previously, Dr. Brooks was in the NCATS Division of Clinical Innovation, where he was the lead program director for the Clinical and Translational Science Awards (CTSA) Program Collaborative Innovation Awards, which are designed to fund projects that will result in novel and creative approaches to overcoming roadblocks in translational science (PAR-18-244 and PAR-18-245), and an investigator in the intramural program of the National Institute on Alcohol Abuse and酒精中毒（NIAAA）。他制定了一个针对两个不同领域的国际认可的研究计划：与酒精相关的癌症的分子基础和因DNA修复缺陷而引起的罕见神经系统疾病，包括静脉皮色素，Cockayne综合征和Fanconi贫血。他获得了博士学位。北卡罗来纳大学教堂山分校的神经生物学博士学位，并在洛克菲勒大学完成了博士后研究金。
体内造血干细胞基因组编辑
摘要：过去二十年，基因组编辑工具取得了巨大进步，为先天性和后天性疾病的基因治疗提供了创新而有效的方法。锌指核酸酶 (ZFN)、转录激活因子样效应核酸酶 (TALEN) 和 CRISPR-Cas9 已通过体外造血干细胞 (HSC) 基因治疗应用于遗传疾病（即血红蛋白病、范康尼贫血和遗传性免疫缺陷）以及传染病（即 HIV），而最近开发的基于 CRISPR-Cas9 的系统使用碱基编辑器和主要编辑器以及表观基因组编辑器为基因治疗提供了更安全的工具。然而，体外添加或编辑 HSC 基因的方法复杂、具有侵入性、技术难度大、成本高且有毒性。体内基因添加或编辑有望将基因治疗从一种高度复杂的策略转变为一种“用户友好型”方法，最终成为一种广泛可用、高度可及且可能负担得起的治疗方式。在本篇综述文章中，我们基于 30 多年来体外 HSC 基因治疗的经验教训，讨论了体内 HSC 基因编辑的概念、工具、取得的进展以及临床转化面临的挑战。
首次进行西班牙临床研究表明，基因治疗对贫血患者的功效 div>
到目前为止，进行的临床研究都没有使基因治疗在这种复杂疾病中有效。 div>在著名的杂志《柳叶刀》发表的工作中，西班牙研究团队在受到法科诺尼贫血亚型A的影响的患者中证明了这一点（由Fanca基因突变引起的），即使没有通过化学疗法进行调节，化学疗法，即使血细胞的自我转移对遗传的渐进率提高的逐渐成长为渐进的人的自我转移。 div>在接受治疗的两名患者中，校正细胞的比例达到了90％的水平，因此允许疾病的自然病史，在这种情况下，包括血细胞的逐渐下降。 div>
KSQ-4279 的开发作为治疗 BRCA 缺陷型癌症的首创 USP1 抑制剂
结果：排名靠前的靶标之一是去泛素化酶 USP1。USP1 在 DNA 损伤修复过程中发挥着重要作用，包括跨损伤合成和范康尼贫血途径。我们开发了一系列小分子抑制剂，这些抑制剂对 USP1 具有强效且高度选择性，相对于其他家族成员而言。这些抑制剂在细胞中具有活性，导致 USP1 单泛素化底物的积累，并在具有 BRCA 突变或其他 HRD 变异的细胞系中表现出选择性抗增殖活性。在卵巢衍生和三阴性乳腺癌 (TNBC) 衍生肿瘤异种移植模型中对我们的先导化合物 KSQ-4279 的评估表明，其具有剂量依赖性肿瘤生长抑制作用。在对 PARP 抑制剂仅部分敏感的异种移植模型中，KSQ-4279 与 PARP 抑制剂的组合比单独使用任何一种药物可显著改善肿瘤消退并延长其持续时间。 KSQ-4279 在多种非临床物种中具有良好的体外 ADME 特性和药代动力学特征。初步安全数据表明，KSQ-4279 作为单一药物和与 PARP 抑制剂联合使用具有良好的耐受性，没有证据表明存在剂量限制性血红素相关毒性。