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禁食通过p53依赖性代谢协同作用逆转肝细胞癌中的抗药性
许多晚期实体瘤病例仅显示出对靶向治疗的暂时反应[1]，这是由于对最初有效的护理标准药物的抗性发展。随后的残留疾病[2]构成了无进展患者生存的严重障碍。癌细胞的适应性性质[3]和代谢柔韧性[4,5]是对靶向癌症治疗的耐药性的关键机制。组合疗法代表了有前途的策略，因为它们针对多种途径，为癌细胞的摆动空间较小，无法在替代增强增强的分子路线上繁衍生息。饮食干预措施，特别是养分限制方案，例如禁食或生酮饮食，具有支持常规癌症疗法的巨大潜力[6-9]。在癌症治疗中禁食的基本原理基于癌细胞的特定和一般特征：它们不服从抗增长信号[10]，并具有明显的合成代谢食欲[11,12]。因此，癌细胞无法正确适应禁食条件[13]。通过表现出降低的肿瘤发生，减轻治疗耐药性或减少不同的禁食方案与患者的标准药物相结合时，许多临床前研究支持了这种推理[13-18]。正在进行几项临床试验（在[19]中进行了综述），并将很快提供有关动物模型数据的适用性和转换性的数据。必须注意，对禁食的反应是针对癌症类型及其突变景观的[8]。因此，重点研究需要验证禁食/药物组合，包括癌症类型和患者以及肿瘤内异质性，以实现最近建议的分层方法[6]。肝细胞癌（HCC）是肝癌的主要形式[20]，是全球最致命的癌症之一，发病率上升[21]。这是由于缺乏对经典化学治疗药的反应（例如阿霉素，顺铂）和靶向药物在早期疾病中[22,23]。对于晚期HCC，索拉非尼长期以来一直是一线治疗的中流[24]，并且在其他治疗线中Atezolizumab/bevacizumab之后其他更昂贵的药物或进展后仍经常使用[25,26]。索拉非尼已被证明充当内皮细胞区室上多个激酶抑制剂（通过例如VEGF抑制）和肝细胞（主要作为RAF抑制剂）[27]。在具有里程碑意义的安慰剂对照临床试验中，索拉非尼可将总体生存提高三个月，而没有完全缓解的情况[28]。这种适度的疗法成功在很大程度上归因于索拉非尼抵抗的发展[29,30]。虽然已经提出了几种抗药性机制，但许多报道在索拉非尼治疗后PI3K/AKT/MTOR和MAPK信号的过度激活汇聚（在[31]中进行了综述）。因此，需要采用新型治疗方法和组合疗法，以改善HCC患者当前的临床状况。我们将敏化的机理定位为索拉非尼的协同作用，作为在这里，我们显示了体内和体外证据表明，营养限制可以使索拉非尼抗性HCC模型敏感并提高索拉非尼反应性模型的疗效。
o r i g i n a l r e s e a r c h补充花青素对空腹超级
背景：胰岛素样生长因子结合蛋白-4（IGFBP-4）片段已显示与心脏代谢性疾病有关。花青素作为天然多酚亚组可能在治疗心脏代谢性疾病方面有好处。这项研究的目的是检查纯化的花青素对空腹高血糖患者血清IGFBP-4片段和血糖控制的影响。方法：一组121名升高的禁食葡萄糖（≥5.6mmol/l）的参与者最初被随机分配给花青素（320 mg/day）或安慰剂组，包括在本研究中。血清IGFBP-4片段，三个小时的口服葡萄糖耐受性测试（OGTT）后，在基线和12周结束时测量了三个小时的口服葡萄糖耐受性测试（OGTT）后的禁食和后葡萄糖，胰岛素和C肽。结果：与安慰剂相比，花青素增加了血清IGFBP-4片段（净变化8.33 ng/ml，95％CI [1.2，15.47]，p = 0.023），p = 0.023），禁食葡萄糖降低，并减少了葡萄糖（-0.4 mmol/l [-0.4 mmol/l [-0.71，0.1，-0.1，-0.1，-0.11]，p = 0.01]，p = 0.01） ng/ml [-1.99，-0.04]，p = 0.041）和c肽的曲线（AUC）下的3小时面积（-2.19 [-4.4.11，-0.27]，p = 0.026）。在血糖控制和胰岛素抵抗的参数上没有其他显着差异。结论：补充花青素12周改善了血清IGFBP-4片段，并减少了空腹高血糖患者的空腹葡萄糖和后C肽。需要进一步的研究来确认我们的发现并阐明潜在的机制。试验注册：clinicaltrials.gov，NCT02689765。于2016年2月6日注册，https://clinicaltrials.gov/ct2/show/nct02689765。关键字：IGFBP-4片段，花青素，口服葡萄糖耐受性测试，胰岛素抵抗，C肽