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World File Search SystemFedratinib
原创文章 Fedratinib 和 gandotinib 诱导细胞凋亡并增强酪氨酸激酶抑制剂对人类肥大细胞的疗效
摘要：肥大细胞增多症的特征是肥大细胞 (MC) 在各个器官中异常积聚。在大多数患者中，该疾病是由 KIT D816V 突变引起的，导致 KIT 受体激活并随后启动下游信号传导，包括 JAK/STAT 通路。近年来，针对 KIT 的酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 已用于治疗系统性肥大细胞增多症；然而，总体反应率通常不够。在本研究中，我们调查了针对 JAK/STAT 通路是否可能是治疗肥大细胞增多症的一种新方法。使用携带 KIT D816V 突变的人类肥大细胞系和人类原代脐带血衍生的肥大细胞，我们检查了不同 JAK 抑制剂的效果。我们的研究结果表明，JAK 抑制剂 fedratinib 和 gandotinib 降低了 KIT D816V 阳性 MC 系（HMC- 1.2 和 ROSA KIT D816V ）的活力、减少增殖并诱导细胞凋亡。相反，芦可替尼、巴瑞替尼、upadacitinib 和 abrocitinib 未影响 MC 功能。fedratinib、gandotinib 和两种 TKI avapritinib 和 midostaurin 的联合治疗比单独使用 TKI 治疗更有效。Fedratinib 还诱导细胞凋亡并增强 TKI 在原发性脐带血衍生 MC 中的疗效。这些结果表明，fedratinib 和 gandotinib（而非本研究中使用的其他 JAK 抑制剂）可以抑制 KIT D816V 突变体和 KIT WT MC 的活力并诱导细胞凋亡并增强 TKI 的作用。这些发现建议探索 fedratinib 和 gandotinib 作为肥大细胞增多症的新治疗选择。
药品名称：Fedratinib
特别注意事项：警告：• 据报道，使用 fedratinib 治疗会导致因硫胺素缺乏而导致的韦尼克脑病；开始治疗前应纠正硫胺素缺乏症 4,5（如果无法获得硫胺素水平，应考虑经验性补充硫胺素）6 • 患有肾功能不全或肝功能不全的患者需要加强对 fedratinib 毒性的监测，并且可能需要调整开始剂量 4,5 • 考虑降低 fedratinib 剂量，以防药物相互作用涉及 CYP 3A4 代谢途径 4,5 • 血栓形成、继发性恶性肿瘤和重大不良心脏事件是已知的 JAK 抑制剂类效应；具有这些疾病风险因素或既往病史的患者在接受 fedratinib 治疗期间发生这些事件的风险可能会增加 5 致癌性：Fedratinib 在动物模型中不致癌。4,5 致突变性：Ames 试验中无致突变性。在哺乳动物体外和体内染色体试验中，Fedratinib 不具有致染色体断裂作用。4,5 生育力：在动物研究中，在推荐剂量下，暴露量约为人体预期暴露量的 0.10 倍时，未观察到对雄性或雌性发情周期参数、交配能力、生育力、妊娠率或生殖参数的影响。4,5 目前尚不清楚在推荐剂量下，在暴露量等于或高于人体预期暴露量时，Fedratinib 是否会对生殖参数产生任何影响。怀孕：在动物研究中，在推荐剂量下，在暴露量约为人体预期暴露量的 0.10 倍时，观察到植入后丢失、胎儿体重降低和骨骼变异。育龄妇女应在治疗期间以及最后一次服药后至少一个月内采取有效的避孕措施。4,5 由于药物可能会分泌到乳汁中，因此不建议母乳喂养。女性在治疗期间以及最后一次服药后至少一个月内不应母乳喂养。4,5