XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search SystemFerrous
标题 亚铁可激活药物偶联物在 KRAS 驱动的肿瘤中实现了有效的 MAPK 阻断
KRAS 突变导致四分之一的癌症死亡，而且大多数无法用药治疗。几种 MAPK 通路抑制剂已获 FDA 批准，但在充分抑制肿瘤细胞中的 RAS/RAF/MAPK 信号所需的剂量下耐受性较差。我们发现致癌 KRAS 信号在突变 KRAS 介导的转化早期和整个过程中诱导了亚铁 (Fe 2+ ) 积累。我们将 FDA 批准的 MEK 抑制剂转化为亚铁可激活药物偶联物 (FeADC)，并在肿瘤细胞中实现了有效的 MAPK 阻断，同时保留了正常组织。这一创新使得对肿瘤动物进行可持续、有效的治疗成为可能，通过肿瘤选择性药物激活，产生卓越的全身耐受性。亚铁积累是 KRAS 转化的一个可利用特征，而 FeADC 有望改善 KRAS 驱动的实体瘤的治疗。
亚铁可激活药物偶联物实现强效......
KRAS 突变导致四分之一的癌症死亡，而且大多数无法用药治疗。几种 MAPK 通路抑制剂已获 FDA 批准，但在充分抑制肿瘤细胞中的 RAS/RAF/MAPK 信号所需的剂量下耐受性较差。我们发现致癌 KRAS 信号在突变 KRAS 介导的转化早期和整个过程中诱导了亚铁 (Fe 2+ ) 积累。我们将 FDA 批准的 MEK 抑制剂转化为亚铁可激活药物偶联物 (FeADC)，并在肿瘤细胞中实现了有效的 MAPK 阻断，同时保留了正常组织。这一创新使得对肿瘤动物进行可持续、有效的治疗成为可能，通过肿瘤选择性药物激活，产生卓越的全身耐受性。亚铁积累是 KRAS 转化的一个可利用特征，而 FeADC 有望改善 KRAS 驱动的实体瘤的治疗。
Ferronostics：利用 PET 测量肿瘤亚铁来预测对铁靶向癌症疗法的敏感性
尽管几十年来人们已经知道癌症对铁有着无尽的渴望，但直到最近才出现了一种化学方法，利用这种改变的状态进行治疗，即针对癌细胞中扩大的细胞浆不稳定铁池 (LIP)。最先进的治疗方法包括与 LIP 反应产生细胞毒性自由基物质（在某些情况下还会释放药物有效载荷）和加剧 LIP 诱导的氧化应激以引发铁死亡的分子。在患者中有效地实施 LIP 靶向疗法需要生物标记来识别那些 LIP 升高最高、因此最有可能死于 LIP 靶向干预的肿瘤。为了实现这一目标，我们测试了肿瘤对新型 LIP 感应放射性示踪剂 18 F-TRX 的摄取是否与肿瘤对 LIP 靶向疗法的敏感性一致。方法：在 10 个皮下和原位人类异种移植模型中体内评估了 18 F-TRX 的摄取。优先考虑神经胶质瘤和肾细胞癌，因为这些肿瘤在 Broad Institute 癌细胞系百科全书中具有最高的 STEAP3（一种将三价铁还原为亚铁氧化状态的氧化还原酶）相对表达水平。在携带 U251 或 PC3 异种移植瘤的小鼠中比较了 LIP 激活的前药 TRX-CBI（可释放 DNA 烷化剂 CBI）的抗肿瘤作用，这两种肿瘤分别具有高和中等水平的 18 F-TRX 摄取。结果：18 F-TRX 显示出广泛的肿瘤蓄积范围。抗肿瘤评估研究表明，TRX-CBI 强烈抑制了 U251 异种移植瘤（具有最高 18 F-TRX 摄取量的模型）的生长。此外，抗 U251 肿瘤作用显著高于 PC3 肿瘤作用，这与治疗前肿瘤中 18 F-TRX 确定的 LIP 相对水平一致。最后，剂量测定研究表明，成年雄性和雌性小鼠的估计有效人体剂量与其他 18 F 基成像探针相当。结论：据我们所知，我们报告了第一个证据，即可以使用分子成像工具预测肿瘤对 LIP 靶向治疗的敏感性。更一般地说，这些数据为核治疗诊断模型带来了新的维度，表明需要成像来原位量化亚稳态生物分析物的浓度以预测肿瘤药物敏感性。