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胰腺腺癌的分子分类和发病机制以及靶向治疗：综述
胰腺腺癌 (PDAC) 是一种 5 年生存率仅为 12% 的疾病。许多 PDAC 患者处于晚期疾病阶段，甚至早期疾病也常常以侵袭性肿瘤生物学为特征。转移性 PDAC 的标准治疗主要包括化疗方案，如 FOLFIRINOX、FOLFOX 或吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇。研究重点是对 PDAC 肿瘤进行测序，以更好地了解 PDAC 的突变情况和转录组学，目标是开发靶向疗法。靶向疗法可能会最大限度地降低化疗的毒性风险并提供长期生存益处。我们在此回顾了 PDAC 的潜在分子发病机制，以及根据当前测序数据创建的分类方案，以及与 PDAC 靶向治疗相关的最新更新。
胰腺腺癌的靶向治疗
转移性胰腺腺癌仍然是最致命的癌症之一，5 年生存率低至 3%。几十年来，在 FOLFIRINOX 和吉西他滨与白蛋白结合型紫杉醇获批之前，吉西他滨一直是全身治疗的主要手段。尽管在 2010 年代初取得了这些进展，但几乎所有患者在全身化疗后都会出现病情进展，因此仍需要付出巨大努力来确定新的治疗靶点。目前正在研究一系列有前景的方法，这些方法得益于对肿瘤微环境 (TME) 内的免疫系统以及肿瘤存活所必需的途径中的关键弱点的深入了解。在这篇综述中，我们将探讨增强肿瘤免疫力和针对目前正在进行全身治疗临床研究的肿瘤代谢途径的不同方法，并重点介绍可能产生下一代胰腺癌疗法的有前景的治疗领域。
靶向胰腺导管腺癌（PDAC）
抽象的胰腺癌是最不祥的，也是研究最多的癌症之一。他们的复杂性为巨大的调查工作提供了足够的材料，这在本综述中进行了简要调查。通过手术消除非常困难，并且迫切需要一种成功的化学治疗方法。用“传统”抗癌药物进行治疗，例如基准吉西他滨或当前的护理标准folfirinox Quaternary组合将平均总生存期增加了几个月，并且通常会导致化学耐药性。因此，目前，许多工作都致力于通过准确的靶向靶向，尤其是在致密的肿瘤基质中来增强我们的药理学武器，这是PDAC的独特特征，这是造成许多治疗困难的特征。我们概述了最近的发展，涉及PDAC生理学和生物化学，当前使用和实验药物的主要方面，以及正在开发的技术。详细讨论了一些论文，以帮助您了解该领域的发展方式。
表观遗传改变作为生物标志物和胰腺导管腺癌治疗的新目标的新兴作用
胰腺导管腺癌（PDAC）仍然是高死亡率的癌症[1]。这在很大程度上是由于晚期诊断阻碍了手术疗法，因为大多数患者患有局部晚期或转移性疾病。在侵略性肿瘤生物学中发现了不良结局的重要驱动因素，尽管使用了现代的细胞毒性药物方案（例如Folfirinox），但对许多常规药物的反应率却很少。尽管在理解潜在的疾病机制方面取得了进展，但几个问题仍未得到解决[2]。驱动该疾病的主要遗传突变，例如KRAS的激活或抑制肿瘤抑制剂TP53和CDKN2A的失活，都被证明很难通过靶向疗法进行修改，从而限制了当前的医疗方案[3，4]。因此，对替代治疗目标的需求仍然很强。表观遗传改变已与癌症有关数十年。越来越多地表观遗传机制被视为恶性表型的关键驱动因素[5，6]
一份案件报告，有七年的关注
我们报告了胰腺癌分化不力的病例，该病例表现出对与Nivolumab和二甲双胍联合疗法的异常反应。一名58岁的男子出现上腹疼痛，被诊断出患有局部晚期胰腺癌，患有para-Aortic淋巴结转移。在改良的FOLFIRINOX治疗后疾病进展后（氟尿嘧啶，白细胞素，伊立替康和奥沙利铂的组合），患者被纳入Nivolumab（3 mg/kg biekeekly）的IB期IB临床试验，结合了Metformin（750 mg/day）。治疗后成像显示，肿瘤标记物的标准化标有明显的肿瘤收缩。在治疗期间，该患者被诊断出患有早期肺癌，并成功接受了左S1+S2分割术，并暂时暂停免疫疗法。胰腺癌的治疗反应已经持续了七年，残留疾病最少。考虑到他的微卫星稳定性，这种前所未有的响应持续时间尤其值得注意，这通常预测对免疫检查点抑制的反应有限。
白蛋白紫杉醇
两位有亲身经历的人——一位来自安大略省多伦多的患者和他的妻子——向委员会发表了讲话。该患者于 2022 年 4 月被诊断出患有转移性胰腺癌，他的治疗包括在参加临床试验的同时接受 FOLFIRINOX、奥拉帕尼和白蛋白紫杉醇与吉西他滨等疗法。尽管面临诊断延迟和支付治疗费用的经济负担等挑战，但他们仍然充满希望（他的座右铭是“不遗余力”）。在一次不成功的临床试验后，白蛋白紫杉醇与吉西他滨于 2024 年 3 月重新推出。他们称这种体验具有可控的副作用和有效的疾病控制，支持良好的生活质量。这种治疗方法的给药时间短和副作用可容忍，这一点至关重要，他们将其描述为通往其他治疗方案的生命线和桥梁。他们强调了治疗结果的重要性，这些结果可以提高生活质量并让亲人有时间陪伴。他们还详细阐述了解决财务障碍和保险覆盖方面的困难，强调加拿大各地患者需要平等地获得有效的治疗。
胰腺癌手术：最近的进步和未来...
胰腺导管腺癌（PDAC）是一种高度侵略性的恶性肿瘤，在该恶性肿瘤中，需要多模式疗法来获得良好的长期结局。Mizrahi等人最近的研讨会。在《柳叶刀》中报道的不仅总结了PDAC的基本知识，而且还提供了指导现代临床实践的地标研究的简洁概述（1）。由于最近在早期将PDAC视为全身性疾病的范式转移，该研讨会尤其及时。例如，结合方案（例如Folfirinox和gemcitabine and concorin-Body-Bound紫杉醇）不仅可以提高晚期疾病中的生存率，而且还增加了一些在阶段下降的机会，使某些局部晚期肿瘤的患者通过在手术前提供了局部晚期肿瘤。此外，用于定义肿瘤血管参与局部范围的标准化解剖分类系统的广泛采用改善了多学科治疗算法，这些算法在本综述中得到了很好的总结。此外，还回顾了胰腺癌分子表征的令人兴奋的发展和靶向疗法的新途径。总体而言，Mizrahi等。对PDAC的当代发病机理，诊断和管理进行了全面但临床上的重点综述。
抗癌和靶向药物的有效组合用于治疗胰腺癌
胰腺癌具有高度侵袭性和致死性。由于缺乏有效的早期检测方法，胰腺癌经常被诊断为晚期。吉西他滨已成为胰腺癌患者的标准化疗药物超过20年，但其抗肿瘤作用有限。因此，FOLFIRINOX（亚叶酸钙、氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂）以及使用吉西他滨和顺铂和卡培他滨等常规药物的联合疗法也被使用；然而，这些疗法并未导致完全缓解。因此，有必要开发新的有效的胰腺癌治疗方法。最近，一些研究报告称，吉西他滨和靶向药物的组合对胰腺癌细胞具有显著的抗肿瘤作用。由于吉西他滨诱导DNA损伤反应，与DNA损伤反应相关的蛋白质可以成为新的基于吉西他滨的联合疗法的合适额外靶点。此外，致癌突变的KRAS触发的KRAS/ RAF/MEK/ERK信号和自噬在胰腺癌中经常被激活。因此，胰腺癌的这些特征是开发有效新疗法的潜在靶点。
胰腺癌的靶向治疗
没有动脉和/或有限的静脉与血管接触，只有 10-15% 的患者符合这些标准 (5)。对于患有转移性晚期疾病或 PDAC 复发的患者，细胞毒性化疗方案是标准治疗，总生存期 (OS) 在数周至数月之间 (4)。单药吉西他滨于 1997 年获批，尽管临床反应不佳，中位生存期约为 6 个月 (6)，它仍然是 PDAC 的标准治疗方法超过二十年。表皮生长因子受体 (EGFR) 抑制剂厄洛替尼与吉西他滨联合使用，与单独使用吉西他滨相比，PDAC 患者的 OS 延长了 10 天，并于 2005 年获得 FDA 批准 (7)。 2011 年，一种更强烈的化疗方案 FOLFIRINOX（奥沙利铂、伊立替康和氟尿嘧啶/亚叶酸钙）获批用于 PDAC 治疗，生存期延长约 11 个月 (8)。然而，正如预期的那样，这种方案的毒性更高，因此只有体能状态较高的患者才有资格接受这种治疗。2013 年，白蛋白紫杉醇（一种白蛋白结合的紫杉醇制剂）与吉西他滨 (NPT + Gem) 联合使用，中位生存期为 8.5 个月，这促使 FDA 批准这种组合作为 PDAC 患者的一线治疗方案 (9)（表 1）。
胰腺癌新辅助治疗的未来方向
尽管付出了巨大的努力，成功治疗胰腺癌 (PCa) 仍然是一项重大挑战 [1]。找到重新编程肿瘤微环境中动态肿瘤促进相互作用的方法将有助于通过比传统化疗更有效、毒性更小的方法来改善这种可怕的疾病（图 1）[2]。在过去十年中，新辅助疗法与传统化疗相结合已显著改善了包括 PCa 在内的局部晚期肿瘤的预后 [3-5]。事实上，多达 60% 的局部晚期 PCa 患者在接受新辅助化疗后可切除 [6]，可切除 PCa 的新辅助治疗的初步结果令人鼓舞 [7]。到目前为止，PCa 的新辅助治疗并不采用分子靶向疗法，而是采用 FOLFIRINOX 等经典方案，但依赖于基质白蛋白受体可用性的白蛋白结合型紫杉醇除外。在其他肿瘤实体中提供持久反应的分子靶向疗法在 PCa 中并未产生预期结果 [8]。以免疫检查点抑制剂 (ICI) 和癌症疫苗为首的癌症免疫疗法已在许多实体恶性肿瘤中显示出显著的长期疗效 [9]。免疫疗法在 PCa 上取得的成功有限，主要是由于肿瘤突变负担低和存在