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CAR 能加速 Treg 的生长吗？嵌合抗原受体 Treg 可诱导移植耐受性
Treg 代表具有抑制能力的 CD4 + CD25 + 细胞的独立 T 细胞谱系 4,5，其在胸腺中生成 (tTreg) 并控制对自身抗原的耐受性，或来自外周 CD4 + T 细胞 (pTreg) 并控制对外来抗原的免疫反应。6-8 通过主转录因子叉头框蛋白 P3 (FoxP3) 的转基因表达以及体外 CD3/CD28、IL-2、雷帕霉素和 TGF- β 的刺激，可以将幼稚 CD4 + T 细胞诱导成为 Treg，也称为 iTreg。9,10 tTreg 的发育和抑制功能由 FoxP3 决定；11 FoxP3 介导的 Treg 编程至关重要，因为 FoxP3 的功能丧失突变会消除 Treg 抑制能力，导致外周耐受性的丧失和严重的自身免疫。 12,13 tTreg 具有更稳定的表观遗传程序 14，并且相当不易回复为效应 CD4 + T 细胞，因为它们在 Treg 特异性去甲基化区域 (TSDR) 上表现出表观遗传稳定状态。15 这与 pTreg 和 iTreg 形成对比，后者缺乏 TSDR 去甲基化 16，具有转化为致病 CD4 + T 细胞亚群的固有风险。Treg 作用于多种促炎细胞，包括 T 细胞
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抽象的癌症 - 预后差的相关死亡的重要原因是肺腺癌（LUAD）。kif5a是驱动蛋白超家族的关键成员，与恶性肿瘤的耐药性有关。这项工作的目的是在luad细胞中对多西他赛（DTX）抗性中KIF5A的机理进行验证。生物信息学分析的结果，QRT -PCR和Western印迹分析表明，与糖酵解途径有关的KIF5A在LUAD中高度表达，并且与糖酵解 - 相关基因呈正相关。我们进一步验证了KIF5A的沉默抑制LUAD细胞中DTX耐药性，糖酵解和乳酸的产生，通过细胞计数套件-8（CCK -8）-8（CCK -8），流式细胞仪，Seahorse XFE 96，乳酸和葡萄糖分析。从机械上讲，KIF5A促进了LUAD中的DTX耐药性，并且在添加LDHA抑制剂后会减弱这种效果。染色质免疫沉淀和双重 - 荧光素酶报道器分析表明，FOXP3转录在激活KIF5A。FOXP3的敲低可减少乳酸产生并增强luad中的DTX敏感性，该灵敏度在同时过表达KIF5A时恢复。我们的发现表明，FOXP3通过通过KIF5A水平的上调增强乳酸产生来增加LUAD细胞中的DTX耐药性。总而言之，我们的研究为提高LUAD的化学敏感性提供了一个新的治疗靶标。
迈向IPEX综合征基因疗法迈向IPEX综合征基因疗法
免疫失调多发性疾病肠病X Linked（IPEX）综合征是免疫系统的一种无关的疾病，免疫失调是由FOXP3突变引起的。当前的治疗选择，例如药理学免疫促进和同种异体造血干细胞移植，是有益的，但目前的局限性，其终身后果是不明确的。在自体患者细胞中使用基因转移成功治疗了其他类似的血液单基因疾病，从而提供了有效且侵入性较低的治疗性。为IPEX患者开发基因治疗特别具有挑战性，因为成功的策略必须恢复转录因子Foxp3的复杂表达曲线，并确保其受到严格调节并维持其细胞亚群特异性作用。本综述总结了目前为实现IPEX患者治疗免疫失调的基因疗法的努力。
科学期刊
典型的遗传性自身免疫性疾病是免疫失调多内分泌病性肠病 X 连锁 (IPEX) 综合征，这是一种严重的儿科疾病，治疗选择有限。IPEX 综合征是由叉头框蛋白 3 (FOXP3) 基因突变引起的，该基因在免疫调节中起着关键作用。作为一种单基因疾病，IPEX 是一种理想的治疗方法，即在体外对自体造血干细胞和祖细胞 (HSPC) 或 T 细胞进行基因编辑并重新注入。在这里，我们描述了一种基于 CRISPR 的基因校正，允许 FOXP3 蛋白的受控表达。我们证明基因编辑保留了 HSPC 分化潜能，并且编辑后的调节性 T 细胞和效应性 T 细胞保持了其体外表型和功能。此外，我们表明该策略适用于具有多种突变的 IPEX 患者细胞。这些结果证明了基因校正的可行性，这将有助于开发其他遗传性自身免疫性疾病的治疗方法。
通过常规T细胞获得抑制功能，限制了Treg Depettion
调节性T（T Reg）细胞有助于免疫稳态，但抑制了对癌症的免疫反应。破坏T Reg细胞介导的癌症免疫抑制的策略已达到有限的临床成功，但是对治疗衰竭的非衍生机制知之甚少。通过对小鼠的T reg细胞靶向免疫疗法进行建模，我们发现CD4 + FOXP3-常规T（T Conv）细胞在耗尽Foxp3 + T Reg细胞时获得抑制功能，从而限制了治疗功效。foxp3 -t conver细胞在消融T reg细胞时采用T型细胞样转录曲线，并获得抑制T细胞激活和增殖的能力。sup-压力活性富含。在T型细胞耗竭后，CCR8 + T CORS细胞会经历全身性和肿瘤内激活和扩张，并介导IL-10-依赖性抑制抗肿瘤免疫。因此，T细胞内IL10的有条件缺失增强了小鼠T型细胞耗竭后的抗肿瘤免疫力，而IL-10信号传导的抗体阻断随着T reg细胞的耗竭协同以克服治疗耐药性。这些发现揭示了T Conv细胞在治疗性T型细胞耗竭后释放的T Cons细胞的二级免疫抑制层，并表明在T细胞谱系中更广泛考虑抑制功能以开发有效的T reg toR taR剂量剂量的治疗疗法。
评论ox40作为结直肠癌免疫逃逸逆转的新目标
摘要：第一代免疫学检查点抑制剂（例如CTLA-4，PD-L1和PD-1）对于用于治疗结直肠癌的常规细胞毒性药物（例如Oxaliptin和5-FU）具有显着优势。然而，这些抑制剂由于其目标反应率低以及面对新兴药物耐药性癌症时的脆弱性而不是理想的选择。这项研究总结了结直肠癌治疗的免疫癌症，并分析了OX40可以提高这些治疗方法的方法。OX40信号通路的激活可以增强CD4+/CD8+ T细胞的活性并抑制Treg的功能。 同时，OX40可以直接抑制FOXP3的表达，影响Treg的抑制作用，并抑制肿瘤微环境中的免疫抑制因子，从而反向免疫逃脱和耐药性。 因此，OX40是治疗“冷肿瘤”中的结直肠癌的重要靶标。可以增强CD4+/CD8+ T细胞的活性并抑制Treg的功能。同时，OX40可以直接抑制FOXP3的表达，影响Treg的抑制作用，并抑制肿瘤微环境中的免疫抑制因子，从而反向免疫逃脱和耐药性。因此，OX40是治疗“冷肿瘤”中的结直肠癌的重要靶标。
发现一种稳定调节性T细胞的蛋白质
发表于：《免疫》 2024 年 8 月 7 日（日本标准时间 00:00） 在线版本 标题：“转录因子 Ikzf1 与 Foxp3 结合，抑制 Treg 细胞中的基因表达并限制自身免疫和抗肿瘤免疫” 作者：Kenji Ichiyama *、Jia Long、Yusuke Kobayashi、Yuji Horita、Takeshi Kinoshita、Yamami Nakamura、Chizuko Kominami、Katia Georgopoulos 和 Shimon Sakaguchi *
TIGIT在胰岛和周围神经自身免疫的差异作用
我们先前证明了ICOS途径的废除阻止了非肥胖糖尿病（NOD）小鼠中1型糖尿病的发育，但导致老年小鼠的CD4 + T细胞依赖性自身免疫性神经病。胰岛胰岛在ICOSL - / - NOD小鼠中的神经肌肉浸润中浸润，共同是，它们在CD4 + Tigit + T细胞中表现出很强的富集，而Tigit在Tigit的表达中限制为外围CD4 + T-cells中的CD4 + T-Cell限制为CD4 + FOX + FOX + FOX + T-Cell群体。
雄激素受体（AR）消融席卷...
引言人类的自身免疫性疾病在女性中比男性更常见[1]。在传染病的产生中也发现了这种性二态性[2，3]。基于性别的免疫疗法反应变异已记录在[4，5]中。几份报告表明，与健康雄性相比，健康女性中介导边际耐受性和防御自身免疫性的CD4 + CD25 + FOXP3 + T调节细胞的数量显着降低[6]。T细胞的一个称为调节T细胞（Tregs）的T细胞是维持免疫稳态和限制不受控制的免疫反应所必需的。Tregs表现出某些细胞表面标记，例如CD4，CD25和转录因子Foxp3 [7]。Treg细胞用于阻断免疫反应，因为它们可以抑制效应T细胞，B细胞和抗原呈现细胞增殖和执行其效应子活性[8]。其他研究表明，淋巴细胞表达雌激素和雄激素受体（ER和AR），这可能表明类固醇性激素，雌激素和雄激素可以直接影响细胞在免疫反应中复杂的功能[8，9]。在小鼠模型中，雌二醇（E2）已被证明增加了调节性CD4 + CD25 +室[10]。同样，E2和雄激素的双重耗竭导致CD4 + CD25- T细胞种群的下降，包括CD4 + CD25 + Treg细胞，而替代雄激素替代则阻止了大鼠模型的减少[11]。临床研究表明，患有雄激素不敏感综合征的患者患哮喘的风险高于对照患者，并且雄激素和AR信号转化改善了肺功能并降低了哮喘的症状[12]。
机器学习分析病理图像预测小细胞肺癌患者免疫治疗1年无进展生存期
摘要 背景 在小细胞肺癌 (SCLC) 中，肿瘤免疫微环境 (TIME) 可能是免疫治疗的一个有希望的生物标志物，但客观评估 TIME 仍然具有挑战性。因此，我们旨在通过对 TIME 进行机器学习分析来开发一种预测免疫治疗效果的生物标志物。方法 我们对接受化学免疫疗法作为一线治疗的广泛期 SCLC 患者进行了一项前瞻性研究的生物标志物分析。我们使用病理图像（H&E、程序性细胞死亡配体 1 (PD-L1) 和双重免疫组织化学测定（分化簇 8 (CD8) 和叉头框 P3 (FoxP3)）和患者信息训练了一个模型来预测 1 年无进展生存期 (PFS)。主要结果是机器学习模型在预测 1 年 PFS 方面的平均曲线下面积 (AUC)。结果我们分析了来自 78 名患者的 100,544 个病理图像块。患者信息、病理图像和组合模型的平均 AUC 值分别为 0.789（范围 0.571–0.982）、0.782（范围 0.750–0.911）和 0.868（范围 0.786–0.929）。在这三个模型中，高效组 PFS 均长于低效组（患者信息模型、HR 0.468，95% CI 0.287 至 0.762；病理图像模型，HR 0.334，95% CI 0.117 至 0.628；组合模型，HR 0.353，95% CI 0.195 至 0.637）。TIME 的机器学习分析比人体计数评估具有更好的准确性（人体计数的 AUC，CD8 阳性淋巴细胞：0.681，FoxP3 阳性淋巴细胞：0.626，PD-L1 评分：0.567）。结论使用机器学习对 TIME 进行空间分析可以预测 SCLC 患者的免疫治疗疗效，从而支持其作为免疫治疗生物标志物的作用。