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了解GABAA受体-Thieme Connect
摘要γ-氨基丁酸（GABA）是一种非肽氨基酸发射器，是现代神经药理学的主要组成部分，也是一般麻醉和治疗药物的最关键靶点部位之一。GABA A型受体（GABA A RS）是中枢神经系统中最丰富的抑制性神经递质受体。它们是快速作用的配体门控离子通道（LGIC）受体类别的一部分，这是一种五个五型cys-loop超家族，可介导成熟大脑中的抑制性神经传递。gaba a RS主要由两个α亚基，两个β亚基和一个来自中央氯化物（Cl-）选择性通道的d的另外一个亚基组成。已确定了多个GABA A R亚基亚型和剪接变体。GABA A R的每个变体都表现出不同的生物物理和药理特性。几种化合物会对GABA A r积极或负面调节。广泛使用的阳性GABA A R调节剂包括苯二氮卓类药物（抗焦虑和抗惊厥药），全一麻醉药（如尿素等挥发性剂，以及巴比妥类药物等静脉内药物，如抗苯甲酸酯和丙泊屈球和丙泊屈球），一些抗凝胶酒精，一些抗脉冲，抗脉冲和神经剂，并具有神经性的剂。每种药物的结合位点截然不同。麻醉药物增强了受体介导的突触传播，从而打断了丘脑皮层传播，从而控制了睡眠 - 唤醒模式。理解GABA A R为在治疗神经系统疾病和全身麻醉方面开发高度特定的药物奠定了基础。GABA A R功能的异常已与几种神经疾病有关，例如睡眠障碍，癫痫发作，抑郁，认知功能，受伤后的神经系统恢复和神经可塑性。
引文 Nagao T, Braga JD, Chen S, Thongngam M, Chartkul M, Yanaka N 和 Kumrungsee T (2024) 外周 GABA 和 GABA 递质的协同作用
暴饮暴食和能量消耗不平衡是导致超重和肥胖的主要因素。从理论上讲，减少食物摄入和增加能量消耗是治疗肥胖最简单的方法。然而，对于肥胖者来说，控制食物摄入以减轻体重往往很难实现和维持。目前，开发抑制食欲或减少食物摄入（肥胖的直接和主要原因）的减肥药物或干预措施仍然具有挑战性。2021年，索马鲁肽作为一种新的有效减肥药被批准，它通过强烈减少食欲和抑制食物摄入发挥其减肥作用（Wilding 等人，2021；Shu 等人，2022）。尽管它具有很强的疗效，但对其机制的不完全了解，以及对安全性和高成本的担忧，可能会限制其广泛使用。因此，开发新的食欲抑制药物和干预措施仍然是必要的。人体通过肠道（外周控制）和大脑（中枢控制）之间的通讯，以高度复杂的方式调节食物摄入和食欲 ( Hussain et al., 2014 )。外周信号通过两种主要途径将信息从肠道传递到大脑：血液和迷走神经。营养物质和激素等外周信号通过血液传播，到达大脑后，作用于下丘脑，特别是弓状核 (ARC)，因为该处的血脑屏障不完整 ( Hussain et al., 2014 )。下丘脑 ARC 包含两组不同的神经元：表达刺豚鼠相关肽 (AgRP) 的神经元和表达促阿片黑素皮质素 (POMC) 的神经元。这些神经元通过释放各种神经肽（例如 AgRP、神经肽 Y (NPY)、α-黑素细胞刺激激素 (α-MSH)）和神经递质（例如 γ-氨基丁酸 (GABA) 和谷氨酸 (Glu)）到 ARC 内部和外部的附近和下游神经元，以协调的方式调节食欲和食物摄入量（Wu and Palmiter，2011；Vong et al., 2011；Lowell, 2019），在整合外周和中枢信号方面发挥着至关重要的作用。相反，携带肠道信息的外周信号通过迷走神经传输到脑干。然后，脑干将这些外周输入投射到下丘脑和其他大脑区域，以调节食欲和食物摄入量。下丘脑还会以双向方式将信息发送回脑干，脑干又会通过迷走神经将信息传回肠道，以控制胃排空、胃动力和胰腺分泌等。为了开发减肥药物或干预措施，针对或操纵这些神经肽或神经递质的信号（通过增强或抑制它们）可以成为控制食物摄入的有效策略。研究表明，中枢 GABA 能信号在调节食物摄入和能量稳态方面发挥着复杂的作用。根据大脑区域和神经元类型的不同，GABA 可以抑制或促进食物摄入和能量消耗。例如，下丘脑 AgRP 神经元投射到背内侧下丘脑核、下丘脑室旁核和副臂核的 GABA 信号促进进食（Han 等人，2023 年；Lowell，2019 年；Wu 等人，2009 年）。研究表明，下丘脑 AgRP 神经元中 GABA 合成和血管转运蛋白的缺失会减少食物摄入并增加能量消耗
谷氨酸溢出动态增强下丘脑室室核的GABA能突触抑制
下丘脑室室核（PVN）受到周围周围核区（PNZ）的γ-氨基丁酸（GABA）的强烈抑制。由于谷氨酸会介导快速兴奋性传播，并且是GABA合成的底物，因此我们测试了其动态增强GABA抑制的能力。在雄性小鼠的PVN切片中，在离子型胶质胶质受体阻滞期间应用浴谷氨酸会增加PNZ诱发的抑制性突触后电流（EIPSC），而不会影响GABA-A受体AGO，而不会影响GABA-A的抑制作用，而不会影响GABA-A的抑制作用 - 含有或单向电流或单次通道的电导率，暗示了预设机械的机械。与这种解释一致，在GABA-A受体的药理饱和过程中，浴谷氨酸无法加强IPSC。突触前分析表明，谷氨酸不影响配对脉冲比，峰值EIPSC变异性，GABA囊泡回收速度或易于释放的池（RRP）大小。值得注意的是，谷氨酸 - GABA强化（GGS）不受代谢型谷氨酸受体阻断的影响，并在标准化到基线幅度时对外部Ca 2+分级。ggs是通过泛但非胶质胶质抑制谷氨酸摄取和抑制谷氨酸脱羧酶（GAD）（GAD）预防的，这表明通过神经兴奋性氨基酸转运蛋白3（EAAT3）（EAAT3）和糖脂转化的谷氨酸转化，表明对谷氨酸摄取的依赖。EAAT3免疫反应性强烈定位于推定的PVN GABA末端。高浴K +还诱导了GGS，这是通过谷氨酸囊泡耗竭预防的，这表明突触谷氨酸释放会增强PVN GABA的抑制作用。ggs抑制了PVN细胞燃料，表明其功能性明显。总的来说，PVN GGS通过与突触释放的谷氨酸合成的GABA合成的囊泡的明显“过度填充”来缓冲神经元激发。我们认为GGS可以防止持续的PVN激发和兴奋性毒性，同时有可能有助于应激适应和习惯。
腹侧换段区域的GABA能神经元表示和调节力量
图1。奖励喷口位置的变化引起的力量在不同方向上施加了力量，而不会改变奖励预测。（a）。连续测量在头部固定装置中受约束的小鼠中向后和向后的劳累的连续测量。（B-C）带有不同喷口位置的Pavlovian调节任务设计。（D-E）双向力的劳累取决于相同会话内的吐口位置。小鼠表现出与喷口位置对齐的方向（n = 12）的力量。（f）小鼠在不同方向上施加力作为条件和无条件的响应（左：CR，配对t检验，t = 9.473，p <0.0001；右：ur rign：ur，ur，成对t检验，t = 9.556，p <0.0001）。（G-H）在喷口位置变化时一致的舔行为。（i）左，与条件响应相同的舔率（配对t检验，t = 1.758，p = 0.107）。右，与无条件响应的舔速度相同（配对t检验，t = 0.0624，p = 0.951）。
TRPM2和CAMKII信号传导驱动局部缺血后过度GABA能抑制
研究文章|疾病TRPM2和CAMKII信号传导的神经生物学驱动驱动过多的GABA能突触抑制https://doi.org/10.1523/jneurosci.1762-23.2024收到：2023年9月22日，2024年3月13日接受：2024年3月18日接受：
特刊 - 脑科学
GABA能传播是通过局部或远距离预测介导的，已显示在雕刻神经网络，提炼信号处理，预防过度兴奋的神经循环中至关重要，从而在神经循环中保持体内稳定性至关重要，从而在功能性的神经网络中起着至关重要的作用。对调节GABA能神经元活性的突触后神经元和机制的GABA能信号的研究对于对健康和疾病中的大脑功能的深入了解至关重要，而新型治疗策略的发展旨在恢复并调节突触传播以改善大脑功能并治疗多种神经精神疾病范围。GABA能突触是几种不同类别的药物的作用部位，用于焦虑和睡眠障碍的药物疗法，癫痫，戒酒以及麻醉的诱导和维持。欢迎各种生理学，药理学和病理生理学研究，涉及GABA能回路和由GABA能传播调节的行为。
癫痫簇的救援疗法：药理学和治疗靶标
摘要癫痫簇治疗的主要目标是停止簇，以避免发展到更严重的条件，例如长时间的癫痫发作和状态癫痫持续状态。救援疗法是癫痫簇患者的治疗计划的关键组成部分。在美国批准了三种救援疗法用于癫痫簇的治疗：地西epam直肠凝胶，咪达唑仑鼻喷雾剂和地西epam鼻喷雾剂。本综述是表征了癫痫簇的救援疗法的药理功能，并描述了γ-氨基丁酸A（GABA A）受体功能。GABA A受体是异源剂，主要由中枢神经系统中的α1-6，β1-3，γ2和δ亚基组成。这些亚基可以与膜传输以调节膜电位。苯二氮卓类药物，例如地西ep剂和咪达唑仑，是GABA A受体的阳性变构调节剂，其激活导致细胞内CHLO-骑行，细胞膜超极化的增加，并减少激发。GABA A受体亚基突变，运输失调和降解与癫痫有关。尽管苯二氮卓类药物是有效的GABA受体调节剂，但单个配方在实践中具有独特的曲线。地西epam直肠凝胶是癫痫发作的有效救援疗法
Sanatech Seed Co., Ltd. Landic 虎之门大厦 7F, 3-‐7
在高等植物中，GABA 主要通过一条称为 GABA 分流的短途径代谢，谷氨酸脱羧酶（GAD）催化谷氨酸不可逆脱羧生成 GABA 5,6。GAD 具有一个额外的 C 末端残基，称为钙调蛋白（CaM）结合结构域（CaMBD）。体外研究表明，低 pH 或 Ca 2+ /CaM 与 CaMBD 结合可刺激 GAD 活性 7,8,9。此外，转基因研究表明，去除 CaMBD 会导致植物中 GABA 积累更高 10,11,12,13。因此，人们认为在没有 Ca 2+ /CaM 的情况下，CaMBD 充当负调节/自抑制结构域，并且通过 Ca 2+ /CaM 与 CaMBD 结合可解除负调节。因此，我们的目标是通过 CRISPR（成簇的规律间隔的短回文重复序列）/Cas9 去除 CaMBD
海马β2-GABAA受体通过依托妥象介导LTP抑制LTP，并有助于持久反馈但不为锥体神经元抑制喂食
通过C-氨基丁酸A型（GABA A）受体起作用的全一麻醉性依托氨酸酯会损害麻醉下新记忆的形成。本研究介绍了发生这种情况的分子和细胞机制。在这里，使用携带GABA A受体（GABA A R）B 2-N265M突变的新的基因工程小鼠系，我们测试了受体的作用，该受体的作用，这些受体的作用，该受体的作用融合了GABA A受体B 2对B 3 vers b 3亚基至抑制长期增强（LTP），一种学习和记忆模型。我们发现来自B 2-N265M小鼠的脑切片抵抗了对LTP的依托竞技抑制，这表明B 2-GABA A RS是该模型中的重要目标。由于这些受体在hip-pocampus中的中间神经元最大程度地表达，因此该发现支持在依托匹马座控制突触可塑性中的神经元调节中的作用。然而，B 2亚基也由金字塔神经元表示，因此它们也可能有助于。因此，使用先前建立的B 3-N265M小鼠的系列，我们还检查了B 2-与B 3-GABA A RS对GABA A的贡献，因为树突抑制作用缓慢，因为树突抑制作用特别适合控制突触可塑性。我们还通过进食和反馈抑制来研究了它们在人口活动的长期促销中的作用。We found that both b 2- and b 3-GABA A Rs contribute to GABA A,slow inhibition and that both b 2- and b 3-GABA A Rs contribute to feedback inhibition, whereas only b 3-GABA A Rs contrib- ute to feedforward inhibition.我们得出的结论是，B 2-GABA A RS的调节对于依托匹马抑制LTP至关重要。此外，在锥体神经元上通过gaba a rs发生的程度，它是通过调节反馈抑制。
小鼠外侧杏仁核和基底杏仁核中 GABA 能神经元类型的总数和比例
GABA 能神经元是皮质网络中的关键回路元素。尽管越来越多的证据表明抑制细胞在外侧 (LA) 和基底 (BA) 杏仁核功能中发挥着关键作用，但这些杏仁核中的 GABA 能神经元数量及其不同类型的比例尚未确定。使用无偏立体学，我们发现雄性和雌性小鼠的 BA (22%) 中的 GABA 能神经元比例明显高于 LA (16%)。无论性别，左右半球之间均无差异。此外，我们还评估了两个杏仁核中主要抑制细胞类型的比例。使用转基因小鼠和病毒策略可视化抑制细胞并结合免疫细胞化学，我们估计以下细胞类型共同构成了 LA 和 BA 中的绝大多数 GABA 能细胞：轴突-轴突细胞（5.5%-6%）、表达小清蛋白（17%-20%）或胆囊收缩素（7%-9%）的篮状细胞、表达生长抑素的树突靶向抑制细胞（10%-16%）、含有 NPY 的神经胶质细胞（14%-15%）、表达 VIP 和/或钙网膜蛋白的中间神经元选择性中间神经元（29%-38%）以及表达生长抑素和神经元一氧化氮合酶的 GABA 能投射神经元（5.5%-8%）。我们的结果表明，这些杏仁核包含在其他皮质区域发现的所有主要 GABA 能神经元类型。此外，我们的数据为未来的研究提供了重要的参考，旨在揭示在不同病理条件下通常观察到的 GABA 能细胞数量和抑制细胞类型的变化，并模拟健康和疾病状态下杏仁核网络的功能。