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生物材料和 3D 生物打印策略模拟胶质母细胞瘤和血脑屏障
胶质母细胞瘤 (GBM) 是最常见、最具侵袭性的成人原发性脑癌，占所有恶性中枢神经系统 (CNS) 肿瘤的 14.6%。 [1] 美国患者的五年相对生存率为 6.8%，在所有原发性恶性 CNS 肿瘤中排名最低。 [1] 尽管过去几十年来做出了巨大努力，但 GBM 患者的预后却进展甚微。GBM 的标准治疗包括最大限度的安全手术切除，然后进行同时进行的口服甲基化剂替莫唑胺 (TMZ) 化放疗，然后进行辅助 TMZ。以前尝试过使用半开颅术进行完全手术切除，但由于肿瘤细胞弥漫性侵袭到脑部并且需要保留基本的脑功能，因此未能治愈。GBM 细胞以不同的方式侵入脑实质，包括以单细胞形式，并作为复发的储存器。对 GBM 进行广泛的分子分析已鉴定出反映异质性肿瘤遗传学和表观遗传学的不同转录亚型。TME 内肿瘤细胞、基质细胞和细胞外基质 (ECM) 之间复杂的细胞和细胞基质相互作用，导致 GBM 肿瘤生态系统动态且具有免疫抑制性，对现有治疗方法具有高度抵抗性。普遍复发、肿瘤内和肿瘤间高度异质性以及复发性 GBM 对治疗的抵抗性导致预后不良，70 岁以下患者的中位生存期仅为 14.6 个月。[2] 与其他实体瘤相比，将治疗药物递送到 GBM 肿瘤部位尤其具有挑战性，因为药物和细胞在脑部独特的血管屏障——血脑屏障 (BBB) 上的运输受到限制。 BBB 是循环血液与脑实质之间的一道屏障，可防止血源性病原体或有毒物质进入中枢神经系统，并维持中枢神经系统稳态。[3] BBB 可排除 98% 以上的小分子药物，并严格调节淋巴细胞外渗，限制化疗药物和效应 T 细胞在胶质母细胞瘤组织中的积累。[4] 调节 BBB 或绕过屏障可促进某些脑肿瘤治疗，这表明功能性 BBB 的存在可能对准确评估胶质母细胞瘤治疗至关重要。[5–7] 人们对重新利用 FDA 批准的
MYC驱动的线粒体DNA拷贝数的增加发生了早期，并且在整个前列腺癌进展中持续存在
胶质母细胞瘤（GBM）是最致命的脑癌，GBM干细胞（GSC）驱动治疗性耐药性和复发性。靶向GSC提供了预防肿瘤复发和改善预后的有希望的策略。我们识别SUV39H1，一种组蛋白-3，赖氨酸-9甲基转移酶，对于GSC维持和GBM进展至关重要。SUV39H1在GBM中被上调，单细胞RNA-Seq由于超增强剂介导的激活而在GSC中的表达主要显示。GSC中Suv39H1的敲低损害了它们的增殖和茎。 全细胞RNA-seq分析表明，SUV39H1调节G 2 /M细胞周期进展，干细胞维持和GSC中的细胞死亡途径。 通过将RNA-Seq数据与ATAC-SEQ数据集成在一起，我们进一步证明了SUV39H1的敲低改变了与这些途径相关的关键基因中的染色质可及性。 Chaetocin是SUV39H1抑制剂，模仿SUV39H1敲低的作用，将GSC的茎和敏化细胞降低到Temozolomide，这是标准GBM化学疗法。 在患者衍生的异种移植模型中，靶向SUV39H1抑制了GSC驱动的肿瘤生长。 在临床上，高SUV39H1表达与胶质瘤预后不良相关，支持其作为治疗靶点的相关性。 这项研究将SUV39H1确定为GSC维护的关键调节剂，并且是改善GBM治疗和患者结局的有前途的治疗靶标。GSC中Suv39H1的敲低损害了它们的增殖和茎。全细胞RNA-seq分析表明，SUV39H1调节G 2 /M细胞周期进展，干细胞维持和GSC中的细胞死亡途径。通过将RNA-Seq数据与ATAC-SEQ数据集成在一起，我们进一步证明了SUV39H1的敲低改变了与这些途径相关的关键基因中的染色质可及性。Chaetocin是SUV39H1抑制剂，模仿SUV39H1敲低的作用，将GSC的茎和敏化细胞降低到Temozolomide，这是标准GBM化学疗法。在患者衍生的异种移植模型中，靶向SUV39H1抑制了GSC驱动的肿瘤生长。在临床上，高SUV39H1表达与胶质瘤预后不良相关，支持其作为治疗靶点的相关性。这项研究将SUV39H1确定为GSC维护的关键调节剂，并且是改善GBM治疗和患者结局的有前途的治疗靶标。
通过LM98对CYR61和CTGF的转录调节：一种合成YAP-TEAD抑制剂，靶向胶质母细胞瘤细胞中含量性血管生成模拟
胶质母细胞瘤（GBM）是中枢神经系统的高度血管生成恶性肿瘤，抗拒标准的抗血管生成疗法，部分原因是称为血管生成的替代过程称为血管生成。与GBM杂乱无章的联系，河马信号通路的失调导致YAP/ TEAD的过表达，以及涉及治疗耐药性的几个下游效应子。对GBM化学耐药表型中的血管生成模拟和河马途径是否相交知之甚少。本研究旨在研究临床注释的GBM样品中河马途径调节剂的表达模式，研究其在体外参与有关血管生成模拟的介入。此外，它旨在评估该途径的药理靶向的潜力。对河马信号构件YAP1，TEAD1，AXL，NF2，CTGF和CYR61转录水平在低度GBM和GBM肿瘤组织中的转录水平。通过人U87，U118，U138和U251脑癌细胞系以及临床注释的脑肿瘤cDNA阵列中的实时定量PCR分析基因表达。使用特定的小干扰RNA进行瞬时基因沉默。血管生成模仿，三维
CAR-T细胞在胶质母细胞瘤中的治疗
摘要：最常见的原发性脑肿瘤是胶质母细胞瘤（GBM），但是目前的该疾病的治疗选择并不有前途。尽管免疫治疗技术表明，尽管努力努力，但迄今为止，GBM的成功率很差，但新的发展带来了乐观。这些发展之一是嵌合抗原受体（CAR）-T细胞处理，其中包括去除和基因修饰自体T细胞以产生靶向GBM抗原的受体，然后再将细胞重新引入患者体内。许多临床前研究产生了令人鼓舞的结果，这导致了评估这些CAR-T细胞治疗GBM和其他脑肿瘤的临床试验。尽管肿瘤（例如弥漫性固有的蓬托胶质瘤和淋巴瘤）的结果是有希望的，但GBM中的初步发现尚未产生任何临床益处。在GBM中，特定抗原的缺乏，它们的表达模式不一致，并且在抗原靶向抗原治疗后可能导致的免疫诱导的这些抗原丧失是这种差异的一些可能原因。本系统文献综述的目的是评估创建对此适应症更有效的CAR-T细胞的潜在方法，以及在GBM中使用CAR-T细胞疗法已经具有的临床经验。直到2024年5月9日，在三个主要医疗数据库中进行了彻底的搜索：PubMed，Science和Scopus。在搜索方法中采用了与“胶质母细胞瘤”，“ CAR-T”，“ T细胞疗法”，“整体生存”和“无进展生存”相关的相关医学主题（网格）术语和关键字。临床前和临床研究包括CAR-T细胞作为GBM治疗方法的应用。总共确定了838篇论文。评估了379篇文章的资格，导致8篇符合纳入标准的文章。纳入的研究是在2015年至2023年之间进行的，共有151名患者。研究在CAR-T细胞类型中有所不同。egfrVIII CAR-T细胞是最常研究的，用于三项研究（37.5％）。静脉输送是最常见的分娩方法（62.5％）。整个研究的中位OS范围为5.5至11.1个月。PFS，值为7.5个月且1.3个月。这项系统评价强调了GBM CAR-T细胞疗法的不断发展的研究，尽管挑战却强调了其潜力。靶向EGFRVIII和IL13Rα2等抗原显示在治疗复发GBM方面有希望。但是，抗原逃生，肿瘤异质性和免疫抑制等问题需要进一步优化。创新的交付方法，组合疗法和个性化方法对于增强CAR-T细胞功效至关重要。正在进行的研究对于完善这些疗法并改善GBM患者的预后至关重要。
超高质抗体面板的开发和应用用于稳态和患病状态中小鼠脑组织的空间表型
要开发新的疗法，临床前动物模型对于分析胶质母细胞瘤（GBM）的生物学至关重要，确定新的治疗靶标并评估新的治疗策略的潜力。虽然多种动物模型用于研究GBM，但绝大多数临床前研究都涉及小鼠。在这项研究中，我们利用了一种空间表型应用，该应用允许在健康和GBM脑组织的微环境中全面表征关键蛋白。我们的工作涵盖了自定义抗体面板的开发，成像工作流以及一种新颖的生物信息学分析方法。根据生物标志物谱和空间分布，该工作流程在FFPE小鼠GBM和正常组织上的部署使我们能够研究不同的细胞群体。
抗 VEGF 疗法可改善小鼠同基因胶质母细胞瘤模型中的 EGFR-vIII-CAR-T 细胞递送和疗效
摘要 嵌合抗原受体 (CAR)-T 细胞彻底改变了多种血液系统恶性肿瘤的治疗方法，但在患有胶质母细胞瘤 (GBM) 或其他实体瘤的患者中显示出有限的疗效。这可能主要是由于免疫抑制肿瘤微环境 (TME) 损害了 CAR-T 细胞的输送和抗肿瘤活性。我们之前表明，阻断血管内皮生长因子 (VEGF) 信号传导可以使小鼠和人类肿瘤（包括 GBM、乳腺癌、肝癌和直肠癌）中的肿瘤血管正常化。此外，我们证明血管正常化可以改善 CD8+ T 细胞的输送和小鼠乳腺癌模型中免疫治疗的疗效。事实上，美国 FDA（食品和药物管理局）在过去 3 年中已经批准了七种不同的抗 VEGF 药物和免疫检查点阻滞剂组合，用于治疗肝癌、肾癌、肺癌和子宫内膜癌。在这里，我们测试了以下假设：抗 VEGF 疗法可以改善 CAR-T 细胞在携带原位 GBM 肿瘤的免疫活性小鼠中的输送和疗效。我们设计了两种同源小鼠 GBM 细胞系 (CT2A 和 GSC005) 以表达 EGFRvIII（人类 GBM 中最常见的新抗原之一），并设计了 CAR T 细胞以识别 EGFRvIII。我们发现，与单独使用 EGFRvIII-CAR-T 细胞疗法相比，使用抗小鼠 VEGF 抗体 (B20) 治疗可改善 CAR-T 细胞在整个 GBM TME 中的浸润和分布，延缓肿瘤生长，并延长 GBM 携带小鼠的生存期。我们的研究结果为临床评估抗 VEGF 药物与 CAR T 细胞对 GBM 患者的疗效提供了令人信服的数据和理论依据。
针对胶质母细胞瘤的蛋白酶体抑制剂 - 细胞毒性的分子机制，临床试验的进展以及用于个性化医学的观点
摘要：蛋白酶体抑制剂是针对蛋白酶体的蛋白水解活性的部分，在某些血液学恶性肿瘤中表现出效率，在包括胶质细胞瘤（GBM）在内的其他类型的癌症中表现出效率。它们会干扰蛋白酶体调节的蛋白质水平，并导致GBM细胞的细胞周期抑制和凋亡。细胞周期抑制剂p21和p27的积累，以及生存的分子NFKB，Survivin和MGMT的水平降低，蛋白酶体抑制剂的细胞毒性是单独使用或与抗GBM细胞固定药物替莫泽尔疗法（TMZ）相结合时的蛋白酶体抑制剂的基础。在临床前研究中收集的证据证实了采用了两种最有前途的蛋白酶体抑制剂Bortezomib和Marizomib的临床试验的设计。最初评估了药物安全性剂量，最大耐受剂量以及与其他药物的相互作用，主要是在复发性GBM患者中。在2021年设计并完成了对接受Marizomib作为Stupp方案辅助的新诊断为GBM患者的III期研究，Stupp方案将患者作为平行控制臂进行了设计和完成。这项III阶段研究的数据表明，马里佐米不能改善GBM患者的PFS和OS；但是，对每个患者肿瘤的遗传和表观遗传背景的进一步分析可能会阐明单个患者对蛋白酶体抑制的敏感性。GBM细胞的突变和表观遗传组成，例如对TP53和PTEN的遗传改变或MGMT启动子甲基化水平实际上可能决定对蛋白酶体抑制的反应。
使用Neurocult™NS-A增殖培养基
胶质母细胞瘤（GBM）是一种恶性和侵略性脑肿瘤，由于结构和细胞态在结构和细胞状态下，由于内部和肿瘤间异质性而难以治疗。GBM肿瘤的一个特征是围绕坏死核的缺氧利基存在。传统的体外模型（如单层和肿瘤培养物）衍生自患者样品的培养物并未概括这些特征，这可能会导致评估新的治疗策略的困难。将GBM细胞培养为类器官，可能会提供更好的方法来保留父肿瘤的表型，这是由于3D器官结构内存在明显的低氧和非催眠区域。在这里，我们提出了一种基于Hubert等人发表的方案，使用Neurocult™NS-A增殖介质从肿瘤培养物中产生GBM器官的方案。（2016）。1
2025; 15(6): 2624-2648. doi: 10.7150/thno.105591 研究论文 Calnexin 通过诱导保护性线粒体自噬来促进胶质母细胞瘤进展
理论基础：多形性胶质母细胞瘤（GBM）是中枢神经系统最恶性的肿瘤之一，其预后不良主要是因为术后化疗迅速产生耐药性导致复发率高。虽然巨自噬/自噬被认为是化疗期间肿瘤存活的基本因素，但临床上仍然缺乏用于预测患者预后和化疗效果的自噬生物标志物。方法：我们结合转录组和单细胞测序数据来识别胶质瘤中差异表达的自噬相关基因。我们发现与蛋白质折叠相关的关键基因钙联蛋白（CANX）的过表达及其在内质网（ER）中的分泌，提示GBM患者预后不良。通过透射电子显微镜（TEM）、蛋白质印迹和免疫荧光检测与CANX相关的自噬流。采用流式细胞术、细胞增殖、活性测定和 GBM 颅内异种移植小鼠模型来验证 CANX 在 GBM 进展中的作用。结果：CANX 敲低抑制了 GBM 细胞的增殖和自噬体形成。另一方面，CANX 过表达增加了丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 活性，导致 BNIP3（CL2/腺病毒 E1B 19 kDa 相互作用蛋白 3，调节线粒体自噬的关键因子）的积累和保护性线粒体自噬。值得注意的是，当与替莫唑胺 (TMZ) 结合时，CANX 敲低延长了 GBM 携带小鼠的寿命。此外，我们的研究表明，经典钙抑制剂尼莫地平 (ND) 降低了 CANX 表达，从而增强了对 TMZ 的敏感性。结论：我们的研究结果表明 CANX 在 GBM 中起着致癌基因的作用。我们还描述了 CANX/MEK/ERK/BNIP3 线粒体自噬通路，为 GBM 耐药性的分子机制提供了新的见解，并确定了治疗靶点。
解决脑肿瘤异质性和治疗反应背后机制的新方法
胶质母细胞瘤多形（GBM）是最具侵略性的脑肿瘤形式，5年生存率小于10％。数据支持在肿瘤质量中选择细胞群体（称为脑肿瘤引发细胞（BTICS））是GBM生长的驱动因素。尽管这些细胞的真实起源是有争议的，但从生理上讲，这些细胞具有正常神经干细胞的不成熟特性。将它们高度抵抗药物治疗，放射线并在移植到小鼠中时以高速率形成肿瘤。增加了GBM的复杂性是事实是，并非所有肿瘤都是相同的。大多数患者可以使用现代遗传工具将至少3种不同的GBM“亚型”分组。该项目以令人兴奋的数据为基础，表明在脑发育过程中，在正常的神经干细胞中发现了独特的细胞周期调节剂SPY1（或其他组的RINO），但是它控制了BTIC的扩展。了解GBM异质质量中哪些特定的BTIC种群是由SPY1驱动的，以及这是否取决于亚型，可能代表新颖有效的治疗策略。