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使用 CRISPR 阵列分离器增强 Cas12a 多基因调控
图 1. crRNA 性能受上游间隔物的 GC 含量影响 (A) CRISPR-Cas12a 操纵子由 Cas 基因和一个 CRISPR 阵列组成。(B) 每个 crRNA 由一个重复序列和一个间隔物组成。预处理重复序列包含一个 ~16-18-nt 片段，此处称为 CRISPR 分隔符，该片段由 Cas12a 和一种未知酶切除。(C) 在哺乳动物细胞中表达 Cas12a 阵列时，之前已省略了分隔符。我们想了解分隔符是否有助于使 crRNA 免受间隔物中二级结构的负面影响。(D) 我们设计了由两个 crRNA 组成的 CRISPR 阵列，第一个具有非靶向无义间隔物，第二个靶向 GFP 启动子，该启动子在 HEK293T 细胞中基因组整合。(E) 实验设置；分析 GFP 荧光作为阵列性能的衡量标准。 (F) CRISPR 阵列可以显示出对无义间隔物的组成的超敏感性。在极端情况下，将最后一个核苷酸从 T 替换为 G 可能导致 GFP 激活几乎完全终止。(G) 51 个 CRISPR 阵列的文库，其中第一个 crRNA 包含一个具有不同 GC 含量的无义间隔物，第二个 crRNA 靶向 GFP。无义间隔物的 GC 含量与 GFP 荧光之间存在强烈的负相关性。每个点代表 51 个 CRISPR 阵列中的一个（三个重复）。根据阵列启用的 GFP 荧光水平将阵列分为三组。框表示在 I 和 J 中分析的两组。(HJ) 对于每个组，计算了滑动 5-nt 窗口的平均 GC 含量。性能最佳的阵列是无义间隔物在其 3' 端恰好具有低 GC 含量的阵列。一些阵列因其无义间隔物的 GC 含量 ( G ) 而显示出意外的高或低 GFP 活性。这些阵列在其无义间隔物的 3' 端含有低 ( I ) 或高 ( J ) GC 含量，这表明最后几个碱基的 GC 含量是阵列性能的重要预测因素。HJ 中的阴影区域表示标准误差。( K ) 了解无义 crRNA 中 3-nt 区域 GC 含量的预测能力 (方法)。( L ) 显示预测的二级结构 (-Δ(最小自由能)) 和 51 个无义间隔物的 GC 含量之间关系的图。
回顾胃癌全身化疗的最新进展
摘要：胃癌是一种分子异质性疾病，东西方国家在分子背景、流行病学和治疗标准方面存在很大差异。各个地区都在努力开发针对可切除胃癌的更有效的手术和辅助化疗。最近，细胞毒药物的强化联合治疗已成为辅助治疗的新标准。同时，姑息化疗是全球范围内对不可切除胃癌的统一标准治疗。最近，不可切除胃癌治疗最显著的进展之一是免疫检查点抑制剂（ICI）的获批。目前正在研究将ICI作为一线治疗。此外，临床试验中正在评估ICI与靶向药物的新型组合。尽管取得了这些进展，但胃癌复杂的生物学特性导致靶向治疗失败，除了 HER2 靶向曲妥珠单抗和 VEGFR2 靶向雷莫芦单抗。胃癌包含许多冗余致癌通路，一小部分肿瘤由不同的特定通路驱动。因此，需要同时抑制多种通路的组合策略和/或更严格的患者选择，以便更好地响应靶向药物，以改善该领域的临床结果。
螺旋病及其目前在胃癌中的进展
胃癌（GC）是消化道中普遍存在的恶性肿瘤，在全球范围内排名第五最常见的恶性肿瘤。它的特征是临床特征，例如转移的趋势和不利的预后。铁肉芽作用是一种最近鉴定的细胞死亡形式，代表了一种新型的细胞衰老模式，与传统的坏死和凋亡概念不同。许多研究发现，铁毒性在GC内的增殖，转移，耐药性和微环境调节中起着重要作用。本综述总结了铁凋亡的机理及其在GC细胞的发生和发育中的作用。它提供了例子，证明了各种抗肿瘤药物如何在GC细胞中诱导铁凋亡。此外，它总结了在GC的未来治疗中铁凋亡的潜在应用值。
晚期胃癌的新型 HER2 靶向治疗方法：另一次范式转变？
摘要：大约 15-20% 的胃腺癌 (GC) 患者存在人表皮生长因子受体 2 (HER2) 过度表达和/或扩增。2010 年，具有里程碑意义的 ToGA 试验将曲妥珠单抗联合化疗确立为 HER2 阳性晚期 GC 患者的一线标准治疗。然而，随后针对该情况的 HER2 靶向治疗研究未能达到其主要终点，而且并非所有 HER2 阳性 GC 患者都能从靶向治疗中受益。最近，人们研究了新的 HER2 靶向治疗方法，包括曲妥珠单抗德鲁替康 (T-Dxd)；根据 DESTINY- Gastric01 研究结果，T-Dxd 于 2021 年 1 月 15 日首次获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准，用于治疗之前接受过曲妥珠单抗治疗方案的不可切除、局部晚期或转移性胃癌成人患者。在本综述中，我们讨论了目前针对晚期胃癌的 HER2 靶向治疗，主要关注新兴治疗方法和未来的研究方向。
胃癌的分子分类
摘要：胃癌 (GC) 是一种异质性疾病，通常在晚期才被诊断出来，5 年生存率约为 20%。尽管过去几十年来癌症研究取得了显著的技术进步，但它们对 GC 管理和结果的影响却有限。在 GC 中已经发现了许多分子改变，从而产生了各种分子分类，例如由癌症基因组图谱 (TCGA) 和亚洲癌症研究组 (ACRG) 开发的分类。其他作者提出了其他观点，包括基于免疫、蛋白质组学或表观遗传学的分类。然而，分子分层尚未转变为 GC 的临床实践，而且很少有人关注替代分子分类。在本综述中，我们从实用的角度探讨了胃癌的各种分子分类，强调了它们与临床病理因素、预后和治疗方法的关系。我们重点关注了 TCGA 和 ACRG 以外的分类，这些分类以前没有得到广泛的审查。此外，我们还讨论了必须克服的挑战，以确保它们对患者治疗和预后的影响。本综述旨在作为一个实用框架，以了解胃癌的分子格局，促进共识分子类别的发展，并指导该领域创新分子研究的设计。
重新利用的药物可以改善治疗方案
糖皮质激素 (GC) 是针对 T 和 B 急性淋巴细胞白血病 (ALL) 的多药治疗方案的核心组成部分，在缓解诱导期间大量使用，以快速消除白血病母细胞。对 GC 的初始反应可预测对治疗和临床结果的总体反应。在这篇综述中，我们严格分析了有关 GC 对敏感和耐药白血病细胞的影响的现有数据，以揭示 GC 耐药的机制以及这些机制如何决定 ALL 的不良结果。除了与 GC 受体表达减少相关的 GC 耐药外，还有几种其他机制，由不同信号通路的改变引发，导致代谢重编程，糖酵解和氧化磷酸化水平增强，细胞凋亡抗性和多药耐药性。由于所有这些原因，GC 耐药 ALL 对传统化疗方案的敏感性较差。我们提出了一些药理学策略，可以触发替代的细胞内途径来逆转或克服 GC 抗性。具体来说，我们将研究重点放在已经获准用于治疗其他疾病并在实验性临床前模型中显示出抗 ALL 作用的药物上。其中有一些“真正”重新利用的药物，它们在 ALL 中的靶点与其他疾病不同：大麻二酚，靶向线粒体并导致线粒体通透性转变驱动的坏死，他莫昔芬，诱导自噬和细胞死亡，并通过独立于核雌激素受体的机制逆转 GC 抗性（“脱靶效应”），抗生素替加环素，抑制线粒体呼吸，导致能量危机和细胞死亡，以及一些驱虫药。此外，我们还列出了在 ALL 中表现出经典作用机制但尚未用于治疗方案的化合物：BH3 类似物维奈克拉，可抑制抗凋亡蛋白 Bcl-2，低甲基化剂 5-氮杂胞苷，可恢复促凋亡 BIM 的表达，以及针对 PI3K-Akt-mTOR 轴的化合物。因此，可以考虑将这些药物纳入 GC 耐药 ALL 治疗的化疗方案中。
在快速生长素反应中TIR1/AFB生长素受体的鸟苷酸环化酶活性
类似的小分子CGMP是GC活性的产物，是动物中的另一个关键第二信使（16）。通过审查的序列分析，我们发现了一个相对保守的GC基序（17），与先前表征的AC基序（15）相邻，在TIR1/AFB的C末端区域（图1a）。为了测试TIR1/AFB生长素受体的潜在GC活性，我们使用了从SF9昆虫细胞中纯化的HIS-GFP-FLAG-TIR1，GST-AFB1以及GST-AFB5蛋白纯化了30
低于初始口服糖皮质激素剂量的狼疮肾炎：随机对照临床试验的汇总分析
抽象的客观传统初始治疗方案用于狼疮肾炎（LN）使用口服糖皮质激素（GC）的起始剂量，高达1.0 mg/kg/kg/day泼尼松等效，如果有或没有先前的静脉内甲基苯甲甲苯脉搏。更近期的管理指南建议静脉脉冲治疗后较低的开始口服GC剂量。由于没有大量研究直接比较接受低初始口服GC剂量的患者，因此对高质量随机对照试验（RCT）的汇总分析旨在评估功效和安全性的差异。从评估CARE标准（SOC）治疗组中评估可变GC剂量的RCT中分析了已发布的数据。接受起始泼尼松剂量高达0.5 mg/kg/天的患者（低剂量）与1.0 mg/kg/day（高剂量）进行了比较。完全需要尿液蛋白 - 促丁氨酸比<0.5 mg/mg（CRR 0.5），CRR或部分肾脏反应（PRR），严重的不良事件（SAE）和SAE由于治疗12个月而引起的感染引起的SAE。结果417例来自五项研究的SOC ARM患者在静脉脉冲后暴露于低剂量初始GC，而来自四个研究的521例患者接受了高剂量口服GC治疗。在低剂量口服GC的患者中，在12个月时为25.2％的CRR 0.5，而高剂量组为27.2％，p = 0.54。CRR或PRR，p = 0.14。SAE和感染SAE（19.4％vs 31.6％，P <0.001和9.8％，分别为16.5％，P = 0.012）。SAE的频率较低。基于合并的RCT数据的结论，与接受初始高剂量的患者相比，静脉注射GC后接受低剂量泼尼松的患者在接受低剂量泼尼松的患者之间没有显着差异。这些发现支持在LN治疗中使用低口服GC剂量。
开发和验证锰代谢和免疫相关基因的签名，以预测胃癌预后和免疫景观
结果：将GC患者分为四种亚型，其特征是明显不同的预后和肿瘤微环境。13个基因被鉴定并确定为miRG，表现出了GC患者的出色预测有效性。 在各种风险亚组之间观察到了分子功能和途径的不同富集模式。 免疫效果分析表明，高风险基团的巨噬细胞和单核细胞的丰度明显更高。 药物敏感性分析确定了患者的有效药物，而低风险组的患者可能会受到免疫疗法的可能性。 npr3表达在GC组织中显着下调。 单细胞RNA测序分析表明，NPR3的表达分布在内皮细胞中。 细胞实验表明，NPR3促进了GC细胞的增殖。13个基因被鉴定并确定为miRG，表现出了GC患者的出色预测有效性。在各种风险亚组之间观察到了分子功能和途径的不同富集模式。免疫效果分析表明，高风险基团的巨噬细胞和单核细胞的丰度明显更高。药物敏感性分析确定了患者的有效药物，而低风险组的患者可能会受到免疫疗法的可能性。npr3表达在GC组织中显着下调。单细胞RNA测序分析表明，NPR3的表达分布在内皮细胞中。细胞实验表明，NPR3促进了GC细胞的增殖。
脂肪酸合酶作为HER2- ...
抽象目的曲妥珠单抗是一种HER2特异性药物，被批准为晚期HER2阳性（HER2+）胃癌（GC）的金标准疗法，但是高率和快速抗性限制了其临床功效，从而导致需要识别新的脆弱性。定义影响HER2+癌症干细胞（CSC）维持/生存的驱动因素可以代表抵消肿瘤生长和耐药性的临床上有用的策略。积累的证据表明，作为脂肪酸合酶（FASN），靶向关键的代谢中心可能在临床上相关。方法通过WB和FACS以及QRT-PCR和GEP分析检查了FASN蛋白和转录本表达，在曲妥珠单抗敏感和抗曲妥珠单抗耐药的HER2+ GC细胞系中分别检查了在依从性（2D）或胃部促进（3D）条件的情况下培养的。分子数据。FASN抑制剂TVB3166对抗HER2治疗的有效性在胃 - 局势效率生物测定和体内的体外测试，并在具有抗trastuzumab的GC细胞的小鼠中测试。结果，我们比较了在2D中培养的HER2+ GC细胞的转录组曲线，而3D条件发现3D培养物中FASN的显着富集。FASN上调与HER2+ GC病例中的高干性评分显着相关。TVB3166处理可显着降低所有细胞靶标的GCSC。HER2和FASN cotageting显着降低了形成胃 - 局势与单一疗法相对于单一疗法的能力，并降低了抗曲妥珠单抗耐药的GC细胞的体内生长。结论我们的发现表明，对HER2和FASN进行攻击增加了抗HER2疗法的好处，这代表了代谢抗击曲妥珠单抗耐药的HER2+ GC的新机会。