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具有CNS靶向工程的Capsids的全身性AAV基因治疗可实现灵长类动物大脑的显着gcase活性，以支持潜在的
Capsida正在开发一种基因补充疗法候选者（CAP-003），该疗法被作为单一静脉注射（IV）输注对PD-GBA患者。CAP-003由一个工程的AAV CAPSID组成，旨在在CNS上广泛提供功能性的人GBA1基因，同时对肝脏和DRG进行靶向，这些基因已被证明与以前的基因治疗计划中的安全问题有关。使用功能丧失的小鼠模型，我们提供了概念药理学证明，表明使用替代capsid的治疗货物的给药会导致GCASE活性的剂量依赖性增加，而GCASE活性与糖脂积累的剂量依赖性降低相吻合。在非人类灵长类动物中使用临床候选者，我们表明，在低至中剂量下的CAP-003给药会导致整个CNS的稳健表达，同时GCASE蛋白水平和活性的增加，这表明与生物含量相似的测量相关性很强。鉴于患者人群的脑gcase活性降低了约30％，预计观察到的增加将使活性水平归一化，降低糖脂，并可能降低或停止PD-GBA的进展。
galileo-1是FLT201基因治疗的首次人类临床试验，对1型Gaucher病患者
•患者在GCASE表达的证据表达的证据•预防性免疫方案开始入口后3周开始 - 口服泼尼松和口服他克莫司•初级客观=安全•安全目标•二级目标=晶烯表达和功效
开发AAV-GBA1基因替代疗法，用于通过血液屏障渗透AAV CAPSID
a-b）VG生物分布是通过DDPCR，FAM-RBGPA和VIC-MSTFRC探针来测量二倍体动物细胞的。在皮质（CTX）和丘脑（Th）中证明了跨前脑和中脑区域的成功基因转移。最小基因转移（<1VG/细胞）。d -f）GBA1 mRNA表达。用于该测定法的7个PLEX探针集是定制的，旨在区分转基因特异性GBA mRNA和小鼠内源性GBA mRNA。mRNA表达值据报道为平均荧光强度（MFI）。人类GBA1 mRNA如图d -f所示。在皮质和丘脑中证明了跨大脑区域的成功转录。在肝脏中观察到降低的表达。g - i）使用Sensolote®蓝葡萄糖脑培合酶活性测定法测量皮质，丘脑和肝脏的Gcase活性。高剂量的Php.eb.gba1具有增强10、2、5和3的高剂量，在中枢神经系统组织中的GCASE活性显着增加。平均值+/- SEM。
休眠肿瘤通过通过DKK3
引言Gaucher病（GD）在Ashkenazi犹太人中有800名中的1例，在一般人群中有1,000-50,000中的1个。它是由GBA基因中的突变引起的，该突变编码为葡萄糖酶酶（GCASE）。gcase参与糖磷脂分解代谢，从葡萄糖基层（GLCCCER）裂解葡萄糖以产生神经酰胺（CER）。GLCCER也可以通过酶酸神经酰胺酶转化为葡萄糖基肾上腺素（GLC-SPH）（2）。在GD中，表示不足的GCASE，导致GLCCER和GLCSPH的积累（3-5）。GD的特征是肝肾上腺肿，细胞质，贫血和骨骼疾病（1、6、7）。GD的最低严重表现，1型GD通常与神经系统症状无关，而这种疾病类型的个体寿命最长。但是，GD类型2和3是神经性的。2型GD是最严重的疾病类型，可以导致肝肾上腺全球，蛋白石，呼吸暂停，鳞茎症状，囊瘫痪和肌阵挛性癫痫，但骨骼疾病不存在（1，7）。症状发作往往在3-6个月大时发生，中位寿命为9个月（1，7）。在3型GD中，症状通常为20岁，其中一半的患者在2（7）之前出现。具有3型GD的人可能会活到成年早期（1）。症状差异很大，可能包括肝脾肿大，细胞质，贫血，骨骼疾病，眼科，眼科，脑畸形，脑畸形，小脑共济失调，肌阵挛性癫痫和痴呆症（7）。在小鼠中，GLCCER向CER的转化对于表皮成熟至关重要（9）。在小鼠中，GLCCER向CER的转化对于表皮成熟至关重要（9）。首次尝试在小鼠中建模GD的尝试导致出生后不久导致的致死性，这是由于整个皮肤屏障的迅速流失（8）。GBA-NULL等位基因阻止了这种转换，从而阻碍了表皮屏障的发展。插入物的寿命相似，由于皮肤缺陷相似（10）。其他点突变（V394L，D409H和D409V）导致寿命更长
AAV-GBA1介导的基因替代基因用于治疗Gaucher病和GBA-PD
（a）在NHPS研究设计中描述了CBE诱导的脂质通量模型的例证。（b）在CBE给药之前的血浆样品中的Lyso-GL1和CBE后24小时（左）。肝组织中lyos-GL1的剂量依赖性增加（右）。（c）lyso-GL1（左）的剂量依赖性增加，而脑组织中GCASE酶活性的同时降低。中位数为47个脑冲孔，代表20个灰质区域。在3个不同的远端大脑区域，小脑，后脑和中脑。n =每剂量1 NHP。*** P <0.001，带有Tukey多重比较测试的双向方差分析。
表1针对目前正在研究帕金森氏病疾病的特定分子途径的选定候选药物。
表1针对目前正在研究帕金森氏病疾病的特定分子途径的选定候选药物。缩写α -syn /α-苏核蛋白； Alpha-synclein，AAV9；腺相关病毒载体9，ADAS-COG；阿尔茨海默氏病评估量表 - 认知子量表，ATP；三磷酸腺苷，C-ABL； Abelson酪氨酸激酶，CGIC；临床医生对变革的全球印象，中枢神经系统；中枢神经系统，CSF；脑脊液，GCASE；葡萄糖脑苷酶，LRRK-2；富含亮氨酸的重复激酶2，Madrs-2; Montgomery Asberg抑郁级评级量表，MDS-UPDRS；运动障碍社会统一的帕金森病评级量表，NMS；非运动症状量表，SNCA； α突触核蛋白基因，pd。
表 1 目前正在研究针对特定分子通路治疗帕金森病的候选药物。
表 1 目前正在研究用于治疗帕金森病的特定分子通路的候选药物。缩写 α -syn /α -突触核蛋白；alpha-突触核蛋白，AAV9；腺相关病毒载体 9，ADAS-cog；阿尔茨海默病评估量表-认知分量表，ATP；三磷酸腺苷，c-Abl；阿贝尔森酪氨酸激酶，CGIC；临床医生对变化的总体印象，CNS；中枢神经系统，CSF；脑脊液，GCase；葡萄糖脑苷脂酶，LRRK-2；富含亮氨酸重复激酶 2，MADRS-2；蒙哥马利阿斯伯格抑郁量表，MDS-UPDRS；运动障碍协会统一帕金森病评定量表，NMSS；非运动症状量表，SNCA； Alpha Synnuclein 基因，PD。
与GBA1连接的帕金森氏病AAV基因治疗
帕金森氏病（PD）是一种慢性，进行性，神经退行性疾病，其特征是α-突触核蛋白积累，Lewy身体形成和质体nigra Pars Compacta（SNPC）中多巴胺能神经元的丧失，控制运动和配位。非运动症状包括认知能力下降，睡眠障碍和精神病症状。GBA1中编码溶酶体酶葡萄糖脑苷酶（GCASE）的突变与Gaucher病（GD）有关，Gaucher病（GD）是最常见的溶酶体储存疾病之一。在这一人群中，大约9.1％的患者可能在80岁之前发展PD，而更广泛的人群为3-4％。杂合GBA1 GD突变携带者和许多非Gaucher PD相关的GBA1突变具有相似的发展PD风险。5-15％的PD患者在GBA1中携带突变，导致功能失调的酶和溶酶体1。
GBA1会议，6月27日至29日，加拿大蒙特利尔GBA1会议，6月27日至29日，加拿大蒙特利尔
15:30 – 15:42 Deciphering the Immunogenomic Landscape of GBA1-Associated Parkinson's Disease – Towfique Raj 15:42 – 15:54 The role of the ‘African GBA1 allele' of rs3115534 in Parkinson's Disease – Peter Bauer 15:54 – 16:06 Acid ceramidase plays a key role in the pathogenic cascade leading to neurodegeneration in Gaucher and GBA1-associated Parkinson's disease – Ricardo A. Feldman 16:06 – 16:18 A Genome Wide CRISPR Interference Screen Reveals Commander Genes as Modifiers of Glucocerebrosidase Activity and Lysosomal Function – Nathaniel Safren 16:18 – 16:30 A Genome-Wide Landscape of Genetic Modifiers of GCase Deficiency Revealed by An Arrayed CRISPR激活屏幕 - 江-An yin 16：30 - 16:42加剧的溶酶体和线粒体功能障碍与GBA1的常见帕金森氏病风险等位基因相关 - Oliver B. Davis 16:42 - 16:54在GBA1-PARKOLISS ON GABA1-PARSISSON SISTIS-PRIPALISM中的性中断 - <