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利用抗 CD3×抗 GD2 双特异性抗体武装 T 细胞靶向治疗难治性/复发性神经母细胞瘤和骨肉瘤
摘要 背景 接受抗 GD2 单克隆抗体治疗的神经母细胞瘤 (NB) 和微小残留疾病的儿童中观察到生存获益，这促使我们研究抗 CD3×抗 GD2 双特异性抗体 (GD2Bi) 武装 T 细胞 (GD2BAT) 的安全性和潜在临床益处。临床前研究表明 GD2BAT 对 GD2+ 细胞系具有高细胞毒性，从而启动了复发/难治性患者的 I/II 期研究。 方法 3+3 剂量递增 I 期研究 (NCT02173093) 涵盖了 9 名可评估的患者，他们患有 NB (n=5)、骨肉瘤 (n=3) 和促纤维增生性小圆细胞肿瘤 (n=1)。患者每周接受两次 GD2BAT 输注，剂量分别为 40、80 或 160×10 6 GD2BAT/kg/ 输注，同时辅以每日白细胞介素 2（300,000 IU/ m 2 ）和每周两次粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（250 µg/m 2 ）。II 期研究重点关注 NB 患者，剂量 3 水平为 160×10 6 GD2BAT/kg/输注。结果 在入组的 12 名患者中，有 9 名完成了 I 期治疗，没有剂量限制性毒性。所有患者均出现了轻度且可控制的细胞因子释放综合征，表现为 2-3 级发烧/发冷、头痛和偶尔出现的低血压，最长可持续到 GD2BAT 输注后 72 小时内。GD2 抗体相关疼痛轻微。 I 期和有限 II 期的中位总生存期 (OS) 分别为 18.0 个月和 31.2 个月，合并 OS 为 21.1 个月。I 期 NB 患者具有完全骨髓反应，总体病情稳定。在 II 期，12 名患者中有 10 名可评估：1 名获得部分反应，3 名显示临床益处，病情稳定时间延长。超过 50% 的可评估患者在 GD2BAT 后对 GD2+ 靶标表现出增强的免疫反应，如干扰素-γ (IFN- γ ) EliSpots、Th1 细胞因子和/或趋化因子所示。结论本研究证明了高达 160×10 6 细胞/kg/输注的 GD2BAT 的安全性。加上治疗后内源性免疫反应的证据，我们的研究结果支持在更大规模的 II 期临床试验中进一步研究 GD2BAT。
原位疫苗加检查点阻断可诱导记忆体液反应
在同源小鼠黑色素瘤 (MEL) 模型中，我们最近报道了对联合放射 (RT) 和肿瘤内 (IT) 注射抗 GD2 hu14. 18-IL2 免疫细胞因子 (IC) 的原位疫苗接种反应。这种联合治疗导致 5 周肿瘤完全消退率达到 71%，且持久消退，肿瘤特异性记忆 T 细胞反应，以及对全身抗 CTLA-4 抗体检查点阻断的反应增强。虽然已经报道了放射能够多样化抗肿瘤 T 细胞反应，但我们假设通过基于 RT 的 ISV 呈现无病 (DF) 的小鼠也可能表现出增强的 B 细胞反应。 C57BL/6 小鼠植入 2 × 10 6 GD2 + B78 MEL，以 ∼ 200 mm 3 的目标肿瘤大小进行治疗，剂量为 12 Gy RT，第 6 天至第 10 天进行 IT-IC，第 3 天、第 6 天和第 9 天进行抗 CTLA-4。在肿瘤注射前、治疗前、治疗期间、成为 DF 后以及在 D90 拒绝皮下 2 × 10 6 B78 MEL 再次挑战后通过面静脉采集血清。流式细胞术证明，在开始治疗后 D90 时，在成为 DF 并拒绝再次用 B78 MEL 挑战的小鼠血清中存在肿瘤特异性 IgG。与适应性内源性抗肿瘤体液记忆反应一致，这些抗肿瘤抗体与 B78 细胞和亲本 B16 细胞 (GD2-) 结合，但不与无关的同源 Panc02 或 Panc02 GD2 + 细胞系结合。我们评估了这种反应的动力学，并观察到在开始治疗后，D22 始终检测到肿瘤特异性 IgG，这对应于肿瘤快速消退的时间。与肿瘤细胞结合的肿瘤特异性抗体量（通过流式 MFI 测量）与宿主动物预后无关。在静脉注射之前，在 DF 血清中孵育 B16 MEL 细胞与在幼稚血清中孵育 B16 MEL 细胞不会延迟 B16 转移的植入，并且显示出相似的总体存活率。使用抗 CD20 或抗 CD19 和抗 B220 进行 B 细胞耗竭不会影响 ISV 治疗的有效性。因此，RT + IC + 抗 CTLA-4 治疗可产生适应性抗肿瘤体液记忆反应。这种内源性肿瘤特异性抗体反应似乎没有治疗效果，但可以作为抗肿瘤 T 细胞反应的生物标志物。
肿瘤学 - IWILFIN事先授权政策
可以使用授权的供应商指南来支持医疗必要性和其他覆盖范围确定。c Indiation f ormulary c超大：o verview iwilfin，一种鸟氨酸脱羧酶抑制剂，被指示可降低成人和儿童在高危神经母细胞瘤中复发的风险至少对包括先前的多重，多态性抗性抗体的偏见，包括对先前的抗多态性抗体，这些抗体症是对抗多态性的抗毒剂，免疫疗法。1指南IWILFIN在国家综合癌症网络（NCCN）指南中进行了讨论。NCCN neuroblastoma guidelines (version 2.2024 – July 2, 2024) recommend Iwilfin as continuation therapy in patients with high-risk disease who have had at least a partial response to prior systemic agents and have completed post-consolidation immunotherapy with Unituxin ® (dinutuximab intravenous infusion) [category 2B].2 P Olicy S Tatement提前授权以进行iWilfin的处方福利覆盖范围。在下面指出的持续时间内提供了所有批准。
安全开关规格技术数据
主题页 主题页 简介 2 22 mm 紧凑型金属安全限位开关，带 5 针微型 (M12) 插头连接器 85 变更摘要 2 保护锁定开关 - 固态开关（OSSD 安全输出） 2 NC 22 mm 紧凑型金属安全限位开关 88 440G-MZ 保护锁定开关 3 440G-LZ 保护锁定开关 6 2 NC 紧凑型金属安全限位开关，带 5 针微型 (M12) 插头连接器 90 TLS-Z GD2 保护锁定开关 9 保护锁定开关 - 机电开关（无电压触点） 2 NC 22 mm 金属安全限位开关，带 4 针微型 (M12) 插头连接器 93 TLS-GD2 保护锁定开关 13 440G-MT 保护锁定开关 19 22 mm 塑料外壳 IEC 型安全限位开关开关 96 Atlas 5 防护锁定开关 23 联锁开关 - 机电式（无电压触点） 440G-S Spartan 防护锁定开关 27 Elf 微型舌片联锁开关 99 铰链开关 Cadet 3 舌片联锁开关 103 Sprite 微型铰链联锁开关 31 Trojan T15 舌片联锁开关 107 Ensign 3 铰链联锁开关 35 Trojan 5 和 6 通用舌片联锁开关 111 Rotacam 重型铰链联锁开关 39 MT-GD2 舌片联锁开关 116 具有防护锁定功能的联锁开关，用于过程保护 安全钥匙联锁开关 440G-EZ 电磁安全开关 43 旋转开关 126 联锁开关 - 非接触式开关操作 131 SensaGuard 非接触式联锁开关46 电磁释放装置 133 磁编码非接触式联锁开关 51 电子延时装置 137 Ferrogard 1、2、20 和 21 非接触式联锁开关 54 钥匙交换装置 139 Ferrogard 3、4 和 5 非接触式联锁开关 57 螺栓联锁 142 Ferrogard 6、9、10、13 和 14 非接触式联锁开关 59 操作 143 Ferrogard GD2 非接触式联锁开关 63 门禁和链条锁闭式钥匙联锁开关 149 Ferrogard GS1 和 GS2 非接触式联锁开关 66 Prosafe Slamlock 机械联锁开关 155 Sipha 传感器 68 Prosafe Slamlock 电气联锁开关 158 紧凑型安全限位开关 微型阀门锁闭式钥匙联锁开关163 1 NC 22 mm 紧凑型金属安全限位开关 73 开关设备适配器 164 IMP 安全限位开关 76 配件 166
抗原 - 敏捷癌症免疫疗法的细胞因子臂树突状细胞祖细胞
树突状细胞（DC）是调节T细胞激活，运输和功能的抗原呈现的髓样细胞。用肿瘤抗原脉冲的单核细胞衍生的DC已广泛测试了癌症的治疗性疫苗接种，结果混合了临床结果。在这里，我们提出了一个基于小鼠或人类直流祖细胞（DCP）的细胞疗法平台，该平台设计为产生两种免疫刺激细胞因子IL-12和FLT3L。细胞因子臂DCP分化为常规I型DC（CDC1），并抑制了肿瘤生长，包括黑色素瘤和自肝肝模型，而无需抗原负荷或骨髓性宿主调节。肿瘤反应涉及IL-12和FLT3L之间的协同作用，并且与天然杀手和T细胞浸润和激活，M1样巨噬细胞编程和缺血性肿瘤坏死有关。抗肿瘤免疫取决于内源性CDC1的扩展和干扰素-γ信号传导，但不需要CD8 + T细胞毒性。细胞因子臂DCP与抗GD2嵌合抗原受体（CAR）T细胞有效地协同，从而消除了小鼠颅内神经胶质瘤，说明了它们在联合疗法中的潜力。
无标记代谢成像增强嵌合抗原受体T细胞治疗的疗效
标题：无标记代谢成像增强嵌合抗原 1 受体 T 细胞治疗的疗效 2 3 作者： Dan L. Pham 1,2†、Daniel Cappabianca 1,3†、Matthew H. Forsberg 4、Cole Weaver 1,2、4 Katherine P. Mueller 5、Anna Tommasi 1,3、Jolanta Vidugiriene 6、Anthony Lauer 6、Kayla Sylvester 6、5 Madison Bugel 1,3、Christian M. Capitini 4,7、Krishanu Saha 1,3*、Melissa C. Skala 1,2* 6 7 附属机构： 8 1 威斯康星大学麦迪逊分校生物医学工程系；美国威斯康星州麦迪逊 9。 10 2 莫格里奇研究所；美国威斯康星州麦迪逊。 11 3 威斯康星大学麦迪逊分校威斯康星发现研究所；美国威斯康星州麦迪逊 12 4 威斯康星大学医学与公共卫生学院儿科系；13 美国威斯康星州麦迪逊。 14 5 宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院肿瘤学部儿科系；15 美国宾夕法尼亚州费城。 16 6 Promega 公司；16 威斯康星州菲奇堡。 17 7 威斯康星大学麦迪逊分校威斯康星大学卡博内癌症中心；17 美国威斯康星州麦迪逊。 18 20 † 这些作者对本文贡献相同 21 * 通讯作者：ksaha@wisc.edu ，mcskala@wisc.edu 22 23 摘要：24 25 嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法治疗实体瘤不仅因为免疫抑制肿瘤微环境具有挑战性，还因为其制造过程复杂且难以监控。制造直接影响 CAR T 细胞的产量、表型和代谢，这些与体内效力和持久性相关。特别是，尽管代谢适应性是一项关键的质量属性，但 T 细胞代谢需求在整个制造过程中如何变化仍未得到探索。在这里，我们使用光学代谢成像 (OMI) 解决了这一限制，这是一种基于自发荧光代谢辅酶 NAD(P)H 和 FAD 评估单细胞代谢的非侵入性、无标记方法。使用 OMI，我们确定了培养基组成相对于抗体刺激和/或细胞因子的选择对抗 GD2 CAR T 细胞代谢、活化强度和动力学以及表型的主要影响。我们证明 OMI 参数可以指示病毒转导和基于电穿孔的 CRISPR/Cas9 的细胞周期阶段和最佳基因转移条件。值得注意的是，在 37 无病毒 CRISPR 编辑的抗 GD2 CAR T 细胞模型中，OMI 测量可以准确 38 预测氧化代谢表型，从而产生更高的体内抗神经母细胞瘤效力。我们的数据支持 OMI 作为一种强大、灵敏的分析工具的潜力，可以识别 40 最佳制造条件并在整个制造过程中监测细胞代谢，从而提高 41 CAR T 细胞产量和代谢适应性。42 43
对Wilms肿瘤的个性化护理策略的见解
摘要：Wilms肿瘤（WT）或肾细胞瘤是小儿种群中主要的肾脏恶性肿瘤。本叙事评论探讨了wt的个性化护理策略的演变，综合了分子诊断和治疗方法的关键发展，以增强患者特定的结果。我们调查了过去五年来的最新文献，重点介绍了PubMed，Scopus和Web Science等主要数据库的高影响研究。诊断进步，包括液体活检和扩散加权MRI，提高了早期检测精度。讨论了遗传标记物的预后意义，尤其是WT1突变和miRNA谱。探索了整合遗传和临床数据以预测疾病轨迹和治疗反应的新型预测工具。进行性治疗策略，尤其是免疫疗法和靶向药物，例如HIF-2α抑制剂和GD2靶向免疫疗法，是因为它们在个性化治疗方案中的作用，尤其是对于耐火或经常出现的WT而被强调。本综述强调了由遗传见解支持的个性化管理的必要性，其局部疾病的生存率提高了90％。然而，知识差距持续存在高危患者的疗法以及降低长期治疗相关的发病率的策略。总而言之，这项叙述性评论强调了对正在进行的研究的必要性，尤其是在新兴疗法的长期结果和整合多摩变数据以告知临床决策的情况下，为更个性化的治疗途径铺平了道路。
全面的表面组分析以识别和...
抑制剂尚未显示出足够的抗肿瘤活性（4）。因此，迫切需要新的治疗策略。针对细胞表面抗原的免疫疗法，例如治疗性单克隆抗体（mAb）、嵌合抗原受体（CAR）T 细胞和免疫偶联物，例如抗体-药物偶联物（ADC），已在血液系统恶性肿瘤和实体肿瘤中显示出良好的疗效（5 – 7）。几种 mAb 和 ADC 已在骨肉瘤临床试验中进行了测试（8 – 12）。尽管发现 HER2、IGF1R、GD2 和 GPNMB 在一些骨肉瘤样本中表达（13 – 15），但这些靶标的 mAb 或 ADC 在临床试验中未能表现出足够的抗肿瘤活性（8、9、11、12）。一个潜在原因可能是表面抗原的表达水平低。理想情况下，用作免疫治疗靶点的细胞表面抗原应在肿瘤上具有高表达水平，而在正常组织上表达有限（13-16）。然而，骨肉瘤的表面组尚未得到充分研究。缺乏已知的肿瘤特异性细胞表面抗原一直是未来开发骨肉瘤治疗方法的主要障碍。在当前的研究中，我们试图识别在骨肉瘤中具有治疗潜力的可靶向细胞表面抗原。我们采用高通量集成方法，使用来自骨肉瘤细胞系、患者来源的异种移植（PDX）组织和患者样本的蛋白质组学和转录组学数据来识别高置信度的骨肉瘤细胞表面抗原。我们的数据表明，MT1-MMP (MMP14)、MRC2 (uPARAP/endo180) 和 CD276 (B7-H3) 在骨肉瘤中高度表达。目前，I/II 期临床试验 (NCT03486730) 正在探索 MT1-MMP 作为治疗靶点，联合使用自行车毒素偶联物 (BTC) BT1718。BTC 由受限的双环肽组成，这些肽对靶点具有低纳摩尔亲和力，并且与 ADC 一样，旨在在肿瘤微环境中释放细胞毒性有效载荷 (17)。与 ADC 相比，BTC 具有低分子量（4.5 kDa），这能够快速穿透肿瘤并缩短全身半衰期，从而有助于最大限度地降低毒性 (18)。然而，MT1-MMP 靶向治疗之前尚未在骨肉瘤中进行过测试。