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GHRH 与糖尿病和代谢
摘要尽管胰岛素疗法已存在一个多世纪，血糖监测也取得了进展，但糖尿病及其并发症仍然是一个沉重的负担。目前的药物治疗不持久，治疗结束后症状经常复发，而且不同患者的反应也不同。此外，许多药物的有效性会随着时间的推移而减弱，这凸显了对替代疗法的需求。维持 β 细胞质量和促进 β 细胞再生提供了更可治愈的治疗方法，而如果无法再生，细胞替代疗法可能是一种选择。对于这两种策略，提高 β 细胞存活率都至关重要。生长激素释放激素 (GHRH) 最初被发现是因为它能够刺激垂体产生和释放生长激素 (GH)。除下丘脑外，GHRH 还在外周组织中产生，其受体 GHRHR 在垂体、胰腺、脂肪组织、肠道和肝脏等组织中表达。多项研究表明，GHRH 及其类似物可增强体外和动物模型中产生胰岛素的胰腺 β 细胞的存活率。这些有益作用有力地支持了 GHRH 激动剂和拮抗剂在临床治疗人类代谢疾病或增强用于移植的细胞中 β 细胞存活率方面的潜力。在本综述中，我们将讨论下丘脑和下丘脑外 GHRH 在生理和病理背景下的代谢中的作用，以及其潜在机制。此外，我们还将讨论 GHRH 类似物对治疗代谢疾病的潜在有益作用。
脂肪组织、食欲和肥胖
生长激素 (GH) 的表达和释放被认为主要受生长激素释放激素 (GHRH) 和生长抑素 (SST) 的反调节作用调节。我们实验室和其他实验室的几份报告表明，还有其他因素调节 GH 的产生，例如胰岛素样生长因子 1 (IGF-I)。我们之前使用 GH-Cre 重组酶靶向生长激素特异性 IGF-1R 敲除 (SIGFRKO) 小鼠模型，证明了 IGF-1 信号在 GH 产生的负反馈调节中的作用。然而，该模型表现出不完整的表型，表明下丘脑中存在其他调节途径。为了深入了解这一机制，我们开发了新的转基因小鼠模型，该模型保持了下丘脑-垂体 GH 轴的完整性，唯一的例外是下丘脑 GHRH 神经元和生长激素细胞均缺乏 IGF-IR，称为 GHRH-生长激素 IGF-1R 敲除 (G-SIFGRKO)。价值评估显示，直到 14 周龄，G-SIFGRKO 小鼠的线性生长正常，雄性和雌性 G-SIFGRKO 小鼠的生长速度与对照动物相比均显着降低。在 12-14 周龄进行的间接量热法评估表明，与对照组相比，G-SIFGRKO 小鼠的 O2 消耗量更高，CO2 产生量更低，并且能量消耗增加。G-SIFGRKO 小鼠的计算呼吸交换率显着降低，而移动或总活动量均未观察到变化。此外，葡萄糖和胰岛素耐受性测试表明 G-SIFGRKO 和对照组之间的葡萄糖代谢没有差异。总的来说，这些数据进一步证实了 IGF-1 信号在调节 GH 生成中的组合作用，并首次强调了一种新的 GHRH-IGF-1R 介导途径来调节身体生长和能量平衡。针对这一途径有可能更好地理解生长和代谢之间的交集以及肥胖的治疗方法。