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海报＃1
响应多种细胞信号，丝裂原活化蛋白激酶 MAP3K1 参与各种癌症信号网络，包括 NF κ B、JNK、ERK 和 p38 通路。MAP3K1 作为这些致癌通路中的信号激酶，促进肿瘤生长和转移。此外，胰腺癌患者中较高的 MAP3K1 转录水平与较差的 5 年生存率（50% vs. 15%）相关，这表明 MAP3K1 是癌症的一个有吸引力的治疗靶点。我们最近报道了一种喹喔啉类似物作为选择性 MAP3K1 抑制剂的发现（2022，PNAS）。使用 MAP3K1 AlphaFold 和 Schrödinger GLIDE 进行结构引导设计，得到 51-106，预计通过形成正交多极相互作用，它对 MAP3K1 的亲和力会提高。使用 KiNativ TM 平台在细胞基质中分析 51-106 表明 51-106 确实是一种具有改进效力的选择性 ATP 竞争性 MAP3K1 抑制剂。后续研究表明 51-106 阻断了 TNF α 诱导的 MAP3K1-IKK β 介导的 NF κ B 活性。51-106 抑制 MAP3K1 后进行的磷酸化蛋白质组学分析显示 NPM1 T199 磷酸化呈剂量依赖性下降，表明 NPM1 是 MAP3K1 的新底物。NPM1 在 DNA 损伤修复中起着关键作用；我们持续观察到 51-106 抑制 MAP3K1 后剂量依赖性的 S 期停滞，表明 DNA 损伤反应功能失调。用 MAP3K1 抑制剂 51-106 治疗胰腺癌细胞系可抑制细胞生长和迁移。在联合研究中，51-106 与吉西他滨在体外 LSL- KrasG12D/+、LSL-Trp53R172H/+、Pdx1-Cre (KPC) 细胞系和体内 KPC 同源原位移植小鼠胰腺癌模型中协同抑制生长。总之，我们使用结构引导设计开发了改进的 MAP3K1 抑制剂。我们的研究首次将 NPM1 确定为 MAP3K1 信号传导的成员，这些结果值得研究 MAP3K1 抑制作为癌症治疗选择。
严重事故报告 00/2518 - CAA
AFIS 模拟飞行仪表系统（新西兰航空公司用来区分‘传统’和‘玻璃’驾驶舱的通用术语） AFDS 自动驾驶仪飞行指引系统 AGL 地平面以上 A/P 自动驾驶仪 APP 自动飞行系统进近模式 AQD 航空质量数据库 ARINC 航空无线电公司 ASA 自动着陆状态信号器 A/T 自动油门 ATC 空中交通管制 CAANZ 新西兰民航局 Capt 机长 类别 CRM 机组资源管理 CDU 控制显示单元 CFIT 可控飞行撞地 CSB 载波加边带 CVR 驾驶舱语音记录器 DDM 调制深度差 DME 测距设备 EADI 电子姿态指示器 EFI 电子飞行仪表 EFIS 电子飞行仪表系统 EGPWS 增强型近地警告系统 EHSI 电子水平状况指示器 ETA 预计到达时间 ETD 预计离场时间 FA Faleolo VOR FAF 最后进近定位点 FAP 最后进近点FCC 飞行控制计算机 FCTM 飞行机组训练手册 FD 飞行指引器 FDR 飞行数据记录器 FMC 飞行管理计算机 FMCS 飞行管理计算机系统 F/O 副驾驶 FOQA 飞行运行质量保证 GPWS 近地警告系统 GP 下滑道（通常参考地面发射器时使用） G/S 下滑道（通常参考飞机仪表、接收器或机组程序时使用）
视觉伺服自动降落航母——Irisa
飞行员通常认为，在航空母舰上着陆是最困难的训练之一，因为能见度条件、航空母舰动力学和狭小的着陆区使着陆变得复杂。根据能见度条件，可以使用几种接近航空母舰的方法，如 [1] 中所述。在我们的案例中，研究的轨迹包括在距离航空母舰 7.5 公里处开始下降，并将钩子放在所需的下降滑行上。为了确保着陆精度，不进行拉平。方法可以总结为保持下降率和迎角恒定，以保持飞机稳定性并防止失速。航空母舰上的着陆控制并不是一个新问题。它使用经典传感器（如雷达或相对 GPS [2]）进行研究，这些传感器确定相对于参考轨迹的误差，并使用控制律对其进行校正，该控制律可以是最优的 [3] 或鲁棒的 [4]。[3] 中实现了一些航空母舰动力学预测模型，以改进控制。几十年来，出于认知和安全方面的考虑，人们一直在研究飞行员着陆时使用的视觉特征。目的是了解飞行员使用的特征并确定他们的敏感性[5]，以便模拟人类反应并改善飞行员训练。[6] 介绍了用于在对准、进近和着陆期间控制飞机的视觉特征的相当完整的最新技术水平。例如，消失点和撞击点之间的距离允许飞行员跟随下降滑行。在[7]和[8]中，考虑到小角度假设，建立了相对姿势和视觉特征之间的联系。航母着陆主要在辅助系统范围内研究，该辅助系统处理光学着陆系统的可见性。海军飞行员降落在航母上的方法之一是控制飞机，以便将平视显示器 (HUD) 上的下滑道矢量聚焦到甲板上的三角形标记上，如图 1a 所示。另一种方法是将飞机的下滑道矢量与甲板上的三角形标记对齐，如图 1a 所示。
在硅氧基硅烷基硅胶和体外筛选中基于吡咯的夹层...
虚拟筛选正在作为一种高度应用的技术出现，并作为广泛使用的搜索和识别潜在命中的方法获得了突出，与高插入率筛选相比，发现了发现新颖和有效的化合物所需的时间。最近，与单个软件对接相比，具有多个程序的模拟优越性已被解散。这项工作的目的是应用共识对接，分子力学/广义出生表面积（MM/GBSA）游离结合能量重新计算，并在最近合成的基于吡咯的内部基于吡咯的夹层 - 氢氮化物区域的内部数据集中进行体外评估，以搜索新型乙酰基烯基烯酶（ACHETYLCHOLCHOLINERTERASE）（ACHEER）（ACHEE）。使用了两个许可的软件 - 金5.3和滑行，用于虚拟筛选，并确定了几个化学治疗势命中率。此外，还提供了MM/GBSA的无结合能重计重估算以增强硅成果中的鲁棒性。前十名基于吡咯的氢氮化物hydrazones的MM/GBSA得分范围从-60.44到-70.93 kcal/mol。随后对最高排名化合物的体外评估表明，12D表现出最高的ACHE抑制活性，抑制速率为55％，浓度为10μM。此外，这种基于吡咯的ACHE抑制剂与酶的活性位点形成了稳定的复合物。与活性氨基残基Tyr72和Tyr286的相互作用表明12D位于酶的外围阴离子位点附近。此外，在使用Qikprop进行的硅ADME研究中，12D具有最佳的药代动力学特性。总而言之，这项研究通过计算和实验发现的结合确定了一种新型基于吡咯的ACHE抑制剂12D。
流感 2023-2024
手套检查治疗 黑色爪伤 无粉小号 100S 4745700001 BX $34.29 针头 注射针头 22GA X 1.5IN 安全滑动防护 50S CRD8881850215 BX $10.42 注射针头 23GA .75IN 标准单喷射 SS 聚丙烯 REG 斜面鲁尔锁紧毂超锋利防核橙色 STRL LF 100S CRD8881250289 BX $4.19 注射针头 聚丙烯 23GA 1.5INL 斜面-常规一次性无菌 100S BEC305194 BX $7.00 针头注射 PP 21GA X 1-1/2IN REG 斜面 DISP STER 100S 0723305167 BX $4.94 针头注射 PP 21GA X 1IN REG 斜面 DISP STER 100S 0723305165 BX $5.60 针头注射安全 23GA X 1INL 500S CRD8881850310 CS $104.21 针头安全 21GA X 1 1/2INL 500S CRD8881850115 CS $98.15 针头安全 21GA X 1IN 50S 358381850110 BX $9.91 酒精垫 PAD PREP 酒精中号 2 X 2 1/4 无菌 200S 3583006818 BX $1.47 洗手液 洗手液 PURELL 速效洗手液 12S GOJ365912 CS $55.01 洗手液 4 盎司 66.5% 乙醇芦荟叶无水速效挤压瓶保湿 SAFETEC PLEASANT CITRUS 24S SFT18350 CS $79.07 洗手液高级凝胶 1.5 升泵瓶 4S GOJ501504 CS $74.66 纱布垫 海绵纱布 2X2 英寸无纺聚酯人造丝混纺 4 层 NS 200S 3583009022 BG 4.34 美元
人类抗体 - against-noncircumsporozoite-proteins- ...
引言疟疾仍然是一个巨大的全球挑战，2019年报告了2.29亿新病例和409,000例死亡。其致病剂是来自疟原虫属的原生动物寄生虫，其中恶性疟原虫（PF）是最猛烈的。自2015年以来，根除疟疾的进度速度已减慢（1），这表明需要开发新的更好的工具。疟原虫感染是当感染的蚊子释放在血液粉期间平均释放到孢子虫中的数十个孢子虫（2，3）时。孢子岩是细胞外运动寄生虫形式，通过真皮滑行和迁移，最终进入循环并到达肝脏（4）。在长达2-3个小时的旅程中，自由的孢子虫很容易受到伤害，同时暴露于宿主免疫系统（3，5）。一旦在肝脏内，孢子虫会遍历许多细胞屏障，然后最终入侵肝细胞以无症状的繁殖和成熟（4）。7天后，无性寄生虫形式被释放到循环中，从而引起疟疾的临床表现。大多数开发PF -Malaria疫苗的努力是针对孢子虫/肝脏阶段的，因为它们代表了寄生虫生命周期中的瓶颈，并且可以防止血液阶段的疾病进展。疫苗候选物主要以围皮蛋白（CSP）为中心，是最丰富和免疫原性的孢子表面抗原（6，7）。RTS，S/AS01和R21/MM疫苗是主要和最先进的代表（8、9）。CSP特异性mAb能够阻断肝细胞的PF Sporozoite感染，并在体外和动物模型中防止进一步的寄生虫发育（10-12）。在控制人类疟疾感染后，健康志愿者（www.clinicaltrials.gov; NCT04206332）在I期临床试验中显示出保护性功效（13）。
SARS-COV-2的蛋白质和主要蛋白酶作为双抑制剂
摘要：目前世界在新的SARS-COV-2感染的传播下徘徊。尽管科学家对各种病毒结构做出了不懈的努力，但这种治疗仍然难以捉摸。虽然3-偶联丙二酰蛋白酶样蛋白酶切割多蛋白和结构蛋白有助于病毒复制。同时，非结构蛋白刺激mRNA帽甲基化以逃避免疫反应。本研究旨在通过虚拟筛选，分子对接方法和分子动力学来鉴定针对这三个靶标，包括3C样蛋白酶，N-蛋白质和NSP16的新型双重抑制剂化合物。这种双重抑制剂可能会提供必要的治疗方法来减轻当前的大流行。，我们针对三种类型的CoVID-19靶标，即3C样蛋白酶（6W63），N蛋白（6VyO）和非结构蛋白16（6W4H）筛选了265种FDA批准的感染性疾病药物，即使用计算机辅助的药物重新推销在这项研究中。Schrodinger Suite 2019用于高吞吐量筛选，分子对接和通过滑行模块结合自由能。我们根据虚拟统计参数提出了27种药物，其中最常见的三种药物是建议的。我们发现三种属于两个主要类别的药物作为双重抑制剂。Plazomicin（氨基糖苷）和头孢菌素（头孢菌素）是抗生素的药物，而Vanciclovir是抗病毒。基于其有前途的对接得分曲线，对NSP16的30000PS超过30000PS进行了分子动力学模拟研究。30000PS的配体的RMSD参数在2.5Å中保持稳定。因此，这三种化合物可以通过临床试验验证为SARS-COV-2治疗。
利用分子对接和分子动力学研究重新利用已获批准的药物来靶向 CDK4/6 和芳香酶蛋白
乳腺癌是全球癌症发病率和死亡率的主要原因，在女性中发病率最高。在乳腺癌的各种亚型中，雌激素受体阳性（ER+）是最常见的。雌激素上调细胞周期蛋白D1，进而促进CDK4/6的活性并促进细胞周期进程。为了解决这个问题，ER+乳腺癌的一线治疗重点是通过靶向芳香化酶来抑制雌激素的产生，芳香化酶是负责雌激素合成限速步骤的酶。因此，将CDK4/6抑制剂与芳香化酶抑制剂结合起来已经成为这种类型乳腺癌的重要治疗策略。这种方法可以有效地抑制雌激素的生物合成并控制不受控制的细胞增殖，显著提高总体生存率并延缓疾病进展。本研究旨在利用基于结构的药物设计策略来识别可能同时抑制CDK4/6和芳香化酶的化合物。制备了12,432种已批准和在研药物，并使用Glide的HTVS和XP对接模式将其对接至CDK6的活性位点，得到277种对接得分为-7 kcal/mol的化合物。使用XP模式将这些化合物对接至芳香化酶，得到七种对接得分为-6.001 kcal/mol的药物。此外，将入围药物与CDK4对接，对接得分范围从-3.254至-8.254 kcal/mol。此外，计算了前七种药物的MM-GBSA。鞣花酸、卡拉洛尔、丹多龙和阿扑吗啡四种药物对这三种蛋白质靶标CDK4/6和芳香化酶均表现出良好的结合亲和力。具体而言，它们与CDK6表现出有利的结合自由能，分别为-51.92、-53.90、-50.22和-60.97 kcal/mol。在这些药物中，阿扑吗啡与所有三个蛋白质靶标表现出最有利的结合自由能。为了进一步评估相互作用的稳定性，对阿扑吗啡与 CDK6 进行了 100 ns 分子动力学模拟。结果表明形成了稳定的配体-蛋白质复合物。而从 MM-GBSA 计算阿扑吗啡的 MD 构象的结合自由能的结果显示，与
化学群体理论-II。晶体固体中的对称性
（1）晶体结构：识别分子和固体的结构对称性对于了解其物理和某些化学特性的性质很重要。分子对称性由一个点组总结，为此，所有对称元素（点，轴，平面）在一个固定点上相交，该固定点被分配为空间坐标系的起源。例如，考虑使用点组𝒟6h。起源在没有原子的分子中心。其一些对称元素包括六倍旋转轴和六个垂直镜面；相应的操作是由2π/6（60°）的倍数旋转和反射。晶体固体在空间中的多个点显示旋转对称性，因为这些结构也表现出转化周期性，这是由晶格描述的。旋转和翻译对称操作的组合产生了一个空间群。考虑石墨烯的结构，该结构由融合的六元环的平面网络组成。如果忽略了平面中结构的终止，则每个六角形的中心都有六倍的旋转轴，并且每个碳原子都与三倍的旋转轴相交。翻译周期性由连接每个六角形中心的单位单元（平行四边形）表示。作为另一个例子，Cenic 2的结构包含[NIC 2]的平面与[NIC 2]平面的七元环上方和以下的CE原子平面交替。在沿堆叠方向的该结构的投影中，单位单元格是一个矩形，垂直镜面显而易见。此外，这种晶体结构还有另一种类型的对称性操作，对于任何分子：滑动反射而不会发生，其中通过镜面的反射是平行于（沿着（沿着）反射平面的（“滑行”）的位移。自身反射或自身位移都不是对称操作，但是两个操作的组合是用于Cenic 2结构。
联邦登记册/卷。 90，第3号/2025年1月6日，星期一/...
基于任务计划系统。fmps是土耳其设计的，相当于联合任务计划系统（JMP）。15。AIM-9X街区II侧壁导弹是一种短距离空对空中导弹，可提供高探测者，增强的对策拒绝能力，低阻力/高攻击机身以及整合头盔安装的提示系统的能力。此潜在的销售将包括AIM -9倍指导部分备件，主动的光学目标探测器，圈养空气训练导弹（CATM）和CATM指导单元。16。AIM – 1220C – 8高级中型中型空对空导弹（AMRAAM）是一款超音速，空中发射的，空中拦截导弹，其具有数字技术和微型型固态电子设备。Amraam功能包括向下/射击，对多个目标的多次发射，对电子对策的阻力以及拦截高而低空和低飞行和机动目标。此潜在销售将包括圈养空气训练导弹（CATM）以及Amraam指导部分和控制部分备件。17。GBU – 39小直径炸弹增量1（SDB – I）是一个250磅的GPS辅助导航系统，具有小的自主，白天或夜晚，不利天气，不利的天气，常规的，空气到地面精确的Glide武器能力，能够击中固定的固定固定的固定固定固定和固定的非固定目标。旨在为飞机提供大量炸弹的能力。飞机能够携带四个SDB代替1,000磅炸弹。18。19。此潜在销售将包括此潜在的销售包括SDB – I指导测试车和GBU – 39/B战术训练回合。AGM – 88高速防反辐射导弹（HARM）是一种战术空气向下的导弹，旨在抑制或破坏地面向空中导弹雷达，早期警告雷达和雷达导向的防空火炮系统。此潜在的销售包括危害指导部分，控制部分，弹头和火箭汽车备件。AGM – 88E高级反辐射导弹（AARGM）武器系统是一种空对地的导弹，旨在抑制敌方防御力（SEAD）和破坏敌方防空（死亡）任务。AARGM提供了压制或破坏敌人的雷达，并否认敌人使用防空系统，从而提高了战术飞机的生存能力。