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复合 GLP 1 和双重 GIP/GLP 1 受体激动剂
过去几年中，胰高血糖素样肽 1 受体激动剂 (GLP-1 RA) 和双重葡萄糖依赖性胰岛素促泌多肽 (GIP) 和 GLP-1 RA (GIP/GLP-1 RA) 类药物在治疗 2 型糖尿病和肥胖症方面的应用大幅增加。这些药物疗法的需求增加导致 GLP-1 RA 和双重 GIP/GLP-1 RA 药物出现暂时短缺。这些短缺在一定程度上导致一些实体生产和销售绕过监管措施的复方制剂，引发了对安全性、质量和功效的担忧。即使短缺问题得到解决，复方 GLP-1 RA 和 GIP/GLP-1 RA 产品仍继续大量推销给糖尿病和肥胖症患者。美国糖尿病协会发表此声明的目的是指导医疗保健专业人员和糖尿病和/或肥胖症患者在药物不可用的情况下促进最佳护理和药物使用安全。
GLP -1受体激动剂治疗1年后具有成本效益的抗肥料药物的体重维持：一项真实世界研究
1。Ryan DH，Lingvay I，Deanfield J等。在某些试验中，半紫丁胺在没有糖尿病的情况下的长期减肥效应。nat Med。2024; 30：2049-2057。 doi：10.1038/s41591-024-02996-7 2。Hernandez I，Wright Dr，Guo J，Shrank WH。Medicare D部分抗肥胖药物：呼吁进行前瞻性政策改革。J Gen Intern Med。2024; 39（2）：306-308。 doi：10.1007/s11606-023-08416-9 3。Lincoff AM，Brown-Frandsen K，Colhoun HM等。肥胖症中没有糖尿病的末期和心血管结局。n Engl J Med。2023; 389（24）：2221-2232。 doi：10.1056/nejmoa2307563 4。Murphy T.供应问题和保险问题使流行的减肥药物难以获得。美联社。2023年9月16日。2024年6月28日。Aronne LJ，Sattar N，Horn DB等。继续用Tirzepatide治疗肥胖的成年人的体重减轻：SURMOUNT-4随机临床试验。JAMA。 2024; 331（1）：38-48。 doi：10.1001/jama.2023.24945 6。 Rubino D，Abrahamsson N，Davies M等。 持续的每周皮下半卢皮德与安慰剂对具有超重或肥胖的成年人体重减轻的影响：步骤4随机临床试验。 JAMA。 2021; 325（14）：1414-1425。 doi：10.1001/jama.2021。 3224JAMA。2024; 331（1）：38-48。 doi：10.1001/jama.2023.24945 6。Rubino D，Abrahamsson N，Davies M等。 持续的每周皮下半卢皮德与安慰剂对具有超重或肥胖的成年人体重减轻的影响：步骤4随机临床试验。 JAMA。 2021; 325（14）：1414-1425。 doi：10.1001/jama.2021。 3224Rubino D，Abrahamsson N，Davies M等。持续的每周皮下半卢皮德与安慰剂对具有超重或肥胖的成年人体重减轻的影响：步骤4随机临床试验。JAMA。 2021; 325（14）：1414-1425。 doi：10.1001/jama.2021。 3224JAMA。2021; 325（14）：1414-1425。 doi：10.1001/jama.2021。3224
以消费者为中心的肥胖治疗观点能告诉我们 GLP-1 的未来
第二点：扩大范围，将健康追求者纳入其中。制药公司传统上一直回避健康领域，但鉴于 GLP-1 在追求一般健康的消费者中的渗透率较低，他们可能希望重新考虑。鉴于我们的分析显示，健康是消费者保持健康体重的首要动机，比健康追求者高出两倍，因此这一点尤其正确。如果制药公司选择不追求这些消费者，他们可能会被动地等待消费者开始将健康作为减肥的动机，并寻找提供生理刺激的解决方案。鉴于体重管理涉及的行业数量，制药公司不能总是期望成为推动消费者心态转变的主导声音。
有关GLP-1和GIP-1的重要方面
GLP-1源自前葡聚糖，这也是其他几种其他肽，例如胰高血糖素，GLP 2，胶质素，氧基诺抑制蛋白和主要的progulucagon片段（MPGF）的前体。MPGF与GLP-1和GLP-2共享序列，它是一种主要从胰腺细胞释放的产品。取决于细胞中存在的激素转化酶（PC）的类型，proglucagon在翻译后处理中采用不同的路径。胃肠道中的L细胞主要表达PC 1/3，并将proglucagon加工到GLP-1以及GLP-2，Oxyntomodulin和Glicentin中。在禁食或概括状态下，L细胞在低基础水平下分泌GLP-1。胰腺α细胞主要表达PC2，而PC 1/3在较低水平上表达。他们分泌与谷氨酸相关的胰腺多肽（GRPP），MPGF和胰高血糖素[11,12]（图1）。取决于N末端截断的产物，甘氨酸扩展的肽GLP-1（7-37）和GLP-1（7-36）酰胺可以通过胰腺受体检测到，并且是体内活性物种[12]。
引文 Guo H, Guo Q, Li Z 和 Wang Z (2024) 不同 GLP-1 受体激动剂与急性胰腺炎的关系：病例系列和现实世界
T2DM，因为它们在调节血糖水平方面具有显著的功效，而且不会增加低血糖发作或体重增加的风险（ Drucker 和 Nauck，2006；Nauck，2016）。此外，各种大规模心血管结果试验 (CVOT) 的良好结果表明，GLP-1RA 可以减轻心血管风险较高的 T2DM 患者发生重大不良心血管事件 (MACE) 的风险（ Marso et al., 2016a；Marso et al., 2016b；Hernandez et al., 2018；Pfeffer et al., 2015；Holman et al., 2017；Husain et al., 2019；Gerstein et al., 2019）。由于这些有利的特性，GLP-1RA 已获得权威指南的认可（ Marx 等人，2023 年；2024 年），成为 2 型糖尿病患者的重要治疗选择，尤其是那些已有动脉粥样硬化性心血管疾病或心血管风险较高的患者。然而，多年来，人们一直担心 GLP-1 RA 对胰腺的影响。根据观察数据，2011 年的一份报告强调，使用肠促胰岛素治疗的患者患胰腺炎和胰腺癌的风险增加（ Elashoff 等人，2011 年），促使美国食品药品监督管理局 (FDA) 就 GLP-1 RA 对胰腺的安全性发出警告（ Administration，2013 年）。病例报告回顾（Franks 等人，2012 年）进一步加剧了人们对 GLP-1RA 对胰腺的潜在不良影响的担忧，导致胰腺酶升高和 AP。一项大型随机对照试验的荟萃分析研究了基于肠促胰岛素的疗法与 AP 之间的关联，显示与传统疗法相比，使用这些药物时发生 AP 的可能性高 82%（95% CI，1.17 – 2.82）（Roshanov 和 Dennis，2015 年）。虽然最近发表的几项 CVOT 荟萃分析表明，GLP-1RA 与胰腺炎之间没有这种关联（Singh 等人，2020 年；Cao 等人，2020 年）。尽管如此，此类研究也存在重大缺陷，包括平均随访时间相对较短（RCT 中不到 2 年）、患者队列选择不当以及样本量有限。在本研究中，我们回顾了已发表的文献，并分析了美国食品药品管理局不良事件报告系统 (FAERS) 数据，以调查 GLP-1 RA 治疗中 AP 的发生率。我们的目标是提供 GLP-1 RA 诱发的 AP 的全面临床描述，并确定现实环境中 AP 和 GLP-1 RA 之间存在安全信号。
新型减肥药、GLP-1 和 GIP 受体激动剂及其麻醉意义
长期以来，减肥手术一直被认为是治疗生活方式和药物治疗无效的肥胖症的黄金标准。然而，新型减肥药 (AOM) 正越来越多地被作为一种侵入性较小的治疗选择进行测试。新型胃肠道肠促胰岛素受体激动剂药物因其作为减肥干预措施的有效性和受欢迎程度以及在治疗多种体重相关合并症（包括糖尿病以及肝病和心血管疾病）方面的明显益处而变得越来越普遍。1 由于这些药物在现代实践中尚属新药，并且它们在减肥中的应用对某些患者来说仍是新鲜事物，因此它们通常会在常规术前药物筛查中被忽略，尽管它们可能与围手术期不良事件（如胃内容物吸入肺部）有关。这些药物的使用越来越多，其药效学和副作用特征不断发展，以及这些生理变化与围手术期麻醉管理的相关性值得提高认识和警惕。本文将帮助从业者熟悉这些新药物、它们的用途、好处、副作用，以及麻醉师在围手术期可以采取哪些措施来保障患者的安全。
在竞争激烈的 GLP-1 市场中脱颖而出
诺和诺德 GLP-1 研发线中的一种老药利拉鲁肽也在一项针对轻度阿尔茨海默病患者的小规模 2b 期试验中显示出一定前景。与安慰剂相比，该药通过减缓脑容量损失，在一年治疗后将认知能力下降减少了 18%。这些发现为 GLP-1 药物在阿尔茨海默病治疗中的应用带来了早期希望。该制药商正在进行的针对索马鲁肽治疗早期阿尔茨海默病的 EVOKE 临床试验预计将于 2025 年公布结果。
GLP-1——一场医疗保健革命？
虽然这两家公司是目前进入肥胖市场的首批“赢家”，但辉瑞、安进和勃林格殷格翰也紧随其后，而且会有更多的公司跟进。鉴于这些药物可以对多种病症和数百万患者产生积极影响，任何拥有有效 GLP-1 类药物的制药公司都可以获胜。而且，公司不一定非要只关注减肥才能取得成功，例如，Regeneron 和 Altimmune 正专注于在 GLP-1 减肥过程中帮助保持肌肉质量的药物。如前所述，全球肥胖药物市场预计到 2030 年将达到 1050 亿美元，目前有超过 335 家公司参与 GLP-1 的开发和应用 - 包括技术供应商和初创公司 30 - 可以参与的前景非常广阔。
GLP-1 药物治疗 2 型糖尿病和肥胖症的疗效和安全性
在开发用于治疗 2 型糖尿病和肥胖症的胰高血糖素样肽 1 受体激动剂 (GLP-1RA) 之前，有数据证实了 GLP-1RA 在特定患者群体中具有心肾益处。在正在进行的试验中，研究人员正在探究这些药物对新适应症的疗效，包括代谢性肝病、外周动脉疾病、帕金森病和阿尔茨海默病。GLP-1 类药物的成功促进了具有独特药代动力学和药效学特征的新分子实体和组合的开发，例如 GIP-GLP-1 受体激动剂 tirzepatide。同时，在研分子如 maritide 可阻断 GIP 并激活 GLP-1 受体，而 retatrutide 和 survodutide 可同时激活胰高血糖素和 GLP-1 受体。在这里，我重点介绍了基于 GLP-1 的药物的有效性证据，同时讨论了安全性数据，重点关注肌肉强度、骨密度和骨折、运动能力、胃肠动力、滞留胃内容物和麻醉、胰腺和胆道疾病以及癌症风险。高效 GLP-1 药物的快速开发以及代谢疾病亚群中新药物的预期分化将为使用个性化医疗方法改善心脏代谢疾病患者的健康提供更多机会。
控制饥饿激素：GLP-1 受体激动剂
GLP-1 RA 用于治疗肥胖症和减肥 如果长期使用，GLP-1 RA 可减少肥胖患者的多余体重并维持减肥效果。11 临床试验纳入了患有至少一种体重相关合并症的超重成年人。11 例如，一种获准用于长期体重管理的索马鲁肽品牌已使成年人体重平均减轻约 15%，身体质量指数 (BMI) 下降 16.1%。11 另一种品牌的索马鲁肽在使用最高剂量后可使成年人体重减轻 21%。13 但是，重要的是要了解，停止使用 GLP-1 RA 的人很可能会在停止用药后 5 年内恢复到原来的体重。用于治疗暴食症的超说明书用药被认为可以最大限度地减少对食物的强迫性思维和暴饮暴食的冲动。服用这些药物的人报告说，所谓的“食物噪音”（尽管想吃东西，却总是忍不住想吃东西）显著减少了。