通过 PROTAC(蛋白水解靶向嵌合体)和分子胶小分子进行靶向蛋白质降解 (TPD) 是一种新兴的治疗策略。为了扩大可用于 TPD 的 E3 连接酶名单,我们描述了靶向 E3 连接酶 KLHDC2 的小分子配体的发现和生化表征。此外,我们将这些 KLHDC2 靶向配体功能化为基于 KLHDC2 的 BET 家族和 AR PROTAC 降解剂,并展示了 KLHDC2 依赖的靶蛋白降解。此外,我们还深入了解了 KLHDC2 E3 连接酶复合物的组装。通过生化结合研究、X 射线晶体学和低温电子显微镜,我们表明 KLHDC2 E3 连接酶组装成通过其自身 C 末端结合在一起的动态四聚体,并且该组装可以通过底物和配体的结合进行调节。
正确调整韧带时,外科医生将纸巾层缝回适当的位置。凝固层牢固地连接到完成仪器阶段的关节胶体上。可以将排水管插入伤口,以使手术后的头几个小时在手术部位排出血液。最后,皮肤的边缘与皮肤表面下方的缝合线一起缝制,并用Dermabond(一种皮肤胶)密封,然后是无菌绷带。进行X射线以确保组件的正确位置,并应用吊索以保持正确的位置。然后将患者带到康复室,以确保患者在出院或家中舒适,具体取决于您的个人手术计划(请务必与外科医生讨论)。
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据信,由于Musashi控制器提供了更多的选项来控制分配的体积作为注射器中的其余材料减少,因此它可以是更合适的胶水分配工具。但是,对于每个模具大小,必须设置不同的参数。为了找出这些参数,必须对每个现有产品/模具大小进行测试。此外,当设置了分配参数时,必须保持恒定的分配过程速度(从模具附件设置)。如果过程速度变化,则必须进行整个练习以找到Musashi控制器的合适分配参数。这是因为分配器的工艺速度与Musashi控制器中设置的分配时间没有直接链接,除非Musashi控制器以手动模式进行操作(在手动模式下无法自动校正量减少体积)。
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靶向蛋白质降解 (TPD) 是一个快速发展的领域,各种 PROTAC(蛋白水解靶向嵌合体)正在临床试验中,而分子胶如免疫调节酰亚胺药物 (IMiD) 已在某些血癌的治疗中得到充分证实。许多当前方法都集中在肿瘤靶点上,许多潜在应用尚未得到充分探索。靶向蛋白质降解为抑制仍然具有挑战性的靶点(例如神经退行性疾病中的蛋白质聚集体)提供了一种新的治疗途径。这篇小型综述重点介绍了利用 TPD 治疗神经退行性疾病靶点的前景,特别是 PROTAC 和分子胶形式以及新型 CNS E3 连接酶的机会。我们将讨论利用此类方式的一些关键挑战,包括降解分子的分子设计、药物输送和血脑屏障渗透性。
一段时间后,牙科材料已经改变,取代了象牙和贝壳在牙科填海技术之前使用的材料。第一个牙齿混合物是在19个100年中制成的,其中包含各种金属,包括锡,银和汞。二十世纪有各种关键的进展,包括混合物的产生和树脂基复合材料的呈现,这些复合材料被选为其牙齿阴影外观和胶水的特性,以及在牙科恢复中扩展金属合并的利用。二十末和21世纪中期,在复合音调中进一步发展,重点是扩大的力量,韧性和品味的魅力。此外,使用计算机辅助设计/CAM创新的计算机牙科的形成完全改变了牙齿假体的创建[4]。
异常的替代前MRNA剪接在MYC驱动的癌症中起关键作用,因此可能代表了治疗性脆弱性。在这里,我们表明神经母细胞瘤是一种以剪接失调和剪接依赖性为特征的MYC驱动的癌症,需要剪接因子RBM39才能存活。indisulam是一种“分子胶”,其选择性地将RBM39募集到CRL4-DCAF15 E3 E3泛素连接酶以用于蛋白酶体降解,对神经母细胞瘤具有高效的有效性,导致在多种高风险疾病模型中导致无效的无毒性毒性,导致显着反应。遗传耗竭或Indisulam介导的RBM39降解可引起明显的全基因组剪接异常和细胞死亡。从机械上讲,DCAF15对RBM39和高级表达的依赖性决定了神经母细胞瘤对indisulam的精致灵敏度。我们的数据表明,通过精确抑制神经母细胞瘤的脆弱性RBM39来靶向失调的剪接体是一种有效的治疗策略。