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靶向急性髓样白血病中的GLUT1克服细胞丁滨耐药性
AML是成年人中最常见的急性白血病，并且与生存率差有关，尤其是在60岁以上的患者中，其中只有5-15％的治愈年龄。此外，无法忍受强化化疗的老年患者的总体生存率仅为5-10个月。因此，需要采用新颖的治疗方法来提高AML的治愈率。有趣的是，表现出脱水的GLUT1介导的葡萄糖摄取会损害AML细胞的增殖，并移植Glut1骨中的鼠AML细胞减弱了小鼠AML的发育，这表明Glut1在AML中起重要作用。3因此，靶向GLUT1可以通过过度抗Ara-C耐药性来反映AML中新型的治疗脆弱性。但是，仍然没有针对Glut的临床上可用的药物，这可能部分是由于缺乏适当的体外药物筛查系统。在这里，我们提出了抑制葡萄糖转运蛋白并使AML细胞化学疗法的详细结构和功能分析。glut1是一种整体膜蛋白，由12个跨膜螺旋和一个细胞内结构域组成，它根据浓度梯度转运葡萄糖（图1A）。4，由于缺乏易于访问的读数，测量传输未充电底物的glut1（例如GLUT1）的活性是具有挑战性的。但是，我们已经开发了一个系统，通过该系统将纯化的葡萄糖转运蛋白在体外重新确定为巨型囊泡，并使用荧光显微镜报告其转移活性。并行，将相同的MD协议应用于5这使得通过将纯化的转运蛋白嵌入脂质双层中，模仿哺乳动物细胞的大小和弯曲，可以测量葡萄糖的摄取而不会受到其他蛋白质的任何干扰。应用这种方法，对众所周知的GLUT1抑制剂WZB-117和Cytochalasin b（Cb）验证并分析了PGL1抑制剂PGL1抑制剂PGL1，PGL-14和PGL-14和PGL-27（图1B）。对于PGL-13和PGL-14，检测到葡萄糖吸收的明显减少，但对于PGL-27，葡萄糖的吸收量明显减少（图1C）。为了合理化这些结果，进行了分子建模研究，包括对接，分子动力学（MD）模拟和配体 - 蛋白结合能评估。先前已经在与CB和苯丙氨酸酰胺基抑制剂7中确定了GLUT1的结构，该抑制剂7显示与中央底物结合位点结合（图1A）。评估PGL-13和PGL-14是否也在底物结合位点相互作用，PGL-14在内向开放的构象中被停靠到GLUT1位点。7可以将扩展坞溶液聚集成三个结合姿势，对于每个群集，使用最佳估计结合能的对接溶液被选为代表性的电势结合模式。为了评估预测结合模式的可靠性，对三种配体 - 蛋白质复合物（复合物1-3，在线补充图S1A-C）进行了MD模拟。
Glut1 缺乏症基金会科学会议摘要 2022 年 7 月 11 日至 12 日
Glut1 缺乏综合症 - 科学和临床概述 Jörg Klepper 教授 1991 年，De Vivo 博士描述了第一位 Glut1 患者，他们找到了一种使用生酮饮食来诊断和治疗患者的方法。从那时起，关于这种转运蛋白和这种疾病的信息量取得了重大进展。这种疾病的症状比最初想象的要复杂得多，不仅 SLC2A1 基因突变会导致这种疾病，而且还有更多的治疗方法可以帮助我们的患者。2020 年发表了第一份共识论文，这对我们的社区来说是一个重要的里程碑。它帮助我们思考其他患者群体的护理和治疗，这些患者从未被认为患有 Glut1DS，例如成人和孕妇。下图由 Klepper 博士提供，总结了能量如何进入大脑：葡萄糖（红色圆圈）通过位于血脑屏障 (BBB) 的脑内皮细胞中的 Glut1 转运蛋白从血液进入大脑。当葡萄糖缺失或 Glut1 缺失时（例如在 Glut1DS 中），其他转运蛋白（例如 MCT1）可以运输为大脑提供能量的分子，例如酮（紫色圆圈）。然后，另一方面，葡萄糖或葡萄糖代谢产物或酮将为神经元提供能量。大脑中还有其他转运蛋白，例如氨基酸 (AA) 转运蛋白。
衰老中的血脑屏障功能障碍是由脑内皮衰老
fi g u r e 1在BEC中的衰老程序表征。（a）研究设计的示意图。（b – d）衰老标记物的代表性图像p21 +（b），p16 +（c）和hmgb1-（d）在BBB的Hippocampus在老年小鼠的海马中，有无治疗。。glut1（绿色）对染色BEC和HMGB1。比例尺：（ b，d）50和20μm（农作物），（c）50和25μm（农作物）。对年轻小鼠和老年小鼠的p21（b.1），p16（c.1）阳性的GLUT1 +细胞百分比和HMGB1（d.1）阳性的量化百分比。对P21（B.2），P16（C.2）阳性的GLUT1 +细胞百分比的定量和HMGB1（d.2）的阳性量化量，在有或没有鼻溶剂治疗的老年小鼠中。每个点代表了分析的所有动物分析的所有场（3，4）的平均值[：3 m =男性，3f =雌性，年龄未治疗（8 m，6f），AP（8 m，2f），DQ（7 m），dq（7 m），闭合符号，闭合符号=男性和开放式符号=女小鼠=女小鼠]。结果是平均值±SEM。（f）在老年墨水 - 塔克小鼠海马的白蛋白（绿色）和Glut1（红色）免疫染色的代表性图像（分别为AP处理和车辆）。比例尺：50μm。 （F.1，F.2）定量年轻人与车辆与AP处理的动物中白蛋白荧光强度的定量。每个点代表了分析的所有动物[Young（3 m，1f），未治疗（4 m，3f），AP（3 m，4f），闭合符号=男性和开放符号=雌性小鼠]的所有场（4-6）的平均值（4-6）。结果是平均值±SEM。使用未配对的学生的t检验进行统计分析（ * p <0.05， * p <0.05; ** p <0.01）。（e）P21 + ECS Young的TSNE图与来自三个数据集的Old：GSE129788，GSE146395和GSE14763。颜色梯度代码：灰色至红色表示低至高表达值。
GLUT1介导的磁性脂质体用于靶向骨转移性乳腺癌Ze Zhao 1， *，yi Zhao 2， *，changqing chen 1，changwei xie xie 1
抽象的骨转移性乳腺癌是由于乳腺癌转移而导致骨骼中的恶性肿瘤，其发病率在全球范围内增加。对骨骼转移的癌症的治疗仍然是一个挑战，因为抗癌药缺乏目标特异性。寻找有效的骨转移治疗方法仍然是一个紧迫的问题。为了增强紫杉醇（PTX）向骨转移酶病变的递送，在这项工作中设计并合成了一种新型的葡萄糖衍生物，该葡萄糖衍生物被用作脂质体配体来开发磁性脂质体G-Mlip（葡萄糖修饰的磁性磁性脂质体）。脂质体可以改善由葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）介导的骨转移酶中的药物制剂，然后靶向癌细胞。通过薄膜水合 - 耗散法制备了PTX负载的磁性脂质体PTX-G-MLIP。和诸如大小，Zeta电位，封装效率，释放曲线，稳定性，溶血等表征得到了很好的评估。更重要的是，在体外和小鼠中还研究了增强的目标能力。与游离PTX和其他脂质体相比，在磁场（MF）存在下，骨转移酶病变中PTX-G-MLIP的PTX浓度显着增加。受到增强的靶向能力的启发，葡萄糖改性的磁性脂质体可以作为靶向和治疗骨转移的有效药物输送系统。
抗瓦堡表型的黄酮类化合物
摘要 Warburg 效应的特点是肿瘤组织代谢转化导致癌细胞葡萄糖摄取和乳酸分泌增加。相应的分子途径从氧化磷酸化转变为有氧糖酵解，这是由于葡萄糖降解机制的变化，即癌细胞的“Warburg 重编程”。参与 Warburg 转化的关键糖酵解酶、葡萄糖转运蛋白和转录因子在致癌过程中经常失调，被认为是极有希望的诊断和预后标志物以及治疗靶点。黄酮类化合物是具有多效活性的分子。黄酮类化合物调节代谢的抗癌作用已在临床前研究中得到广泛证实。黄酮类化合物调节与 Warburg 表型有关的关键途径，包括但不限于 PKM2、HK2、GLUT1 和 HIF-1。本综述文章讨论了黄酮类化合物“抗 Warburg”作用的相应分子机制和临床相关性。最突出的例子是针对性“反瓦博格”措施在癌症管理中的潜在应用。个性化分析和患者分层是预测、预防和个性化医疗背景下实施针对性“反瓦博格”措施的有力工具。
二甲双胍与CB -839结合特别抑制KRAS卵巢癌
KRAS突变会导致卵巢癌的代谢重编程，从而导致转移能力增加。这项研究研究了卵巢癌中KRAS突变引起的代谢重编程变化以及二甲双胍与谷氨酰胺酶1抑制剂联合的作用机理（CB-839）。KRAS-卵巢癌占卵巢癌的14％。在KRAS卵巢癌细胞中，与葡萄糖代谢相关的表达（PFKFB3，HK2，GLUT1和PDK2）和与谷氨酰胺代谢相关的酶（GLS1和ASCT2）的表达升高，在KRAS-突出的卵巢癌细胞中与野生型细胞相比。KRAS-突出细胞的有氧氧化能力高于野生型细胞。二甲双胍抑制了与对照细胞相比，KRAS-突出细胞的增殖，与葡萄糖代谢相关酶的表达以及KRAS-突出细胞的有氧氧化能力。此外，它增强了KRAS-突出细胞中与谷氨酰胺代谢相关的酶的表达。二甲双胍与CB-839结合抑制KRAS-突变细胞的增殖和有氧氧化程度要比在野生型细胞中观察到的更大程度。此外，二甲双胍和CB-839在KRAS-突变卵巢癌点数抑制作用的抑制作用明显高于药物组中的模型。KRAS突变导致卵巢癌细胞中葡萄糖和谷氨酰胺代谢增强，二甲双胍与CB-839结合抑制。
Roxadustat，一种 HIF-PHD 抑制剂，具有治疗糖尿病相关并发症的潜力
糖尿病（DM）是一组因胰岛素分泌绝对或相对不足所致，以慢性高血糖为特征的代谢性疾病。其并发症影响全身几乎每个组织，通常导致失明、肾衰竭、截肢等，末期多发展为心力衰竭，这是糖尿病临床致死率高的主要原因。糖尿病及其并发症的发病机制涉及线粒体活性氧（ROS）过量产生、代谢失衡等多种病理过程。缺氧诱导因子（HIF）信号通路在上述两个过程中均起重要作用。罗沙司他是缺氧诱导因子-1α的激活剂，通过抑制缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶（HIF-PHD）来增加缺氧诱导因子-1α的转录活性。罗沙司他通过激活血管内皮生长因子 (VEGF)、葡萄糖转运蛋白-1 (GLUT1)、乳酸脱氢酶 (LDHA) 等多种下游信号通路，发挥调节作用，维持机体缺氧状态下的代谢稳定性。本综述总结了罗沙司他目前对心肌病、肾病、视网膜损伤和伤口愈合障碍等疾病的研究结果，这些疾病也发生在糖尿病的不同阶段，是糖尿病对机体造成的损害的重要原因。我们试图更全面地揭示罗沙司他的治疗效果，并为其在糖尿病并发症治疗方面的不断扩展的研究提供参考。
癌症快报
肿瘤微环境对癌症的发展和进展至关重要，包括周围的基质和免疫细胞、细胞外基质以及细胞间隙中的代谢物和信号分子环境。为了支持持续的有丝分裂活动，癌细胞必须重新配置其代谢表型。乳酸是这种代谢改变的主要副产物，因此会在肿瘤中积累。乳酸通过直接抑制免疫细胞的细胞毒性和增殖，积极促进免疫逃避，这是癌症的一个标志。此外，乳酸可以募集和诱导免疫抑制细胞类型，例如调节性 T 细胞、肿瘤相关巨噬细胞和髓系衍生的抑制细胞，这些细胞进一步抑制抗肿瘤免疫反应。鉴于其在肿瘤发生中的作用，测量肿瘤内和全身乳酸水平已显示出作为几种癌症类型的预测和预后生物标志物的前景。许多抗癌疗法的疗效受到免疫抑制性 TME 的限制，其中乳酸是主要因素，因此，针对乳酸代谢是当务之急。开发乳酸代谢中关键蛋白质的抑制剂，如 GLUT1、己糖激酶、LDH、MCT 和 HIF，已在临床前研究中显示出良好的前景，但迄今为止在人体试验中却没有取得成功。这可能是由于临床前模型的弱点导致无法重现自然界中代谢相互作用的复杂性。这些疗法的未来可能是作为更传统治疗的辅助手段。
通过基因编辑识别的语法的多效效应...
脂肪细胞在依赖于膜传统调节的葡萄糖代谢的调节中起多种作用。这些包括分泌脂肪因子和作为能源商店。其能量存储功能的中心是能够响应胰岛素增加葡萄糖摄取的能力，并通过将促葡萄糖转运蛋白转运蛋白Glut4转移到细胞表面而介导。已将反式高尔基网状网状蛋白质语法16（SX16）鉴定为胰岛素调节的glut4所需的分泌途径的关键组成部分。我们使用CRISPR/CAS9技术来生成缺乏SX16的3T3-L1脂肪细胞，以了解分泌途径在脂肪细胞功能中的作用。GLUT4 mRNA和SX16敲除脂肪细胞中的蛋白质水平降低，胰岛素刺激的GLUT4转运降低了细胞表面。引人注目的是，基底或胰岛素刺激的葡萄糖转运均未影响。相比之下，SX16基因敲除细胞中GLUT1水平上调。sortilin和胰岛素调节的氨基肽酶的水平也增加了，这可能表明替代性GLUT4排序途径的上调是SX16损失的补偿机制。响应慢性胰岛素刺激，SX16敲除脂肪细胞表现出升高的胰岛素非依赖性葡萄糖转运和乳酸代谢的显着改变。我们进一步表明脂肪因子分泌途径在SX16基因敲除细胞中受损。一起，这证明了SX16在控制葡萄糖转运，对胰岛素升高，细胞代谢纤维纤维和脂肪细胞因子分泌的反应中的作用。
在T细胞恶性肿瘤中代谢重新布线的调节剂
褪黑激素（N-乙酰基-5-甲氧基氨胺）吲哚胺会发挥多割作用，并调节与昼夜节律，免疫调节和季节性繁殖有关的许多细胞途径和分子靶标，包括T细胞恶性期间的代谢复活。t细胞恶性肿瘤包含一组血液癌，其特征是恶性T细胞的生长和增殖。这些癌细胞表现出独特的代谢适应性，这是癌症的标志，因为它们可以重新连接其代谢途径，以满足恶性肿瘤所必需的能量需求和生物合成的增强，这是Warburg效应，其特征在于朝着糖酵解的转变，即使氧气也可以使用。此外，T细胞恶性肿瘤通过抑制丙酮酸酶脱氢酶激酶（PDK）而导致代谢转移，从而导致乙酰基COA酶产生和细胞糖酵解活性增加。此外，褪黑激素在负责营养摄取和代谢重新布线的必需转运蛋白（GLUT1，GLUT2）的表达中起调节作用，例如T细胞中的葡萄糖和氨基酸转运蛋白。这种调节显着影响T细胞的代谢性，因此影响了它们的分化。此外，已经发现褪黑激素调节参与T细胞激活的临界信号分子的表达，例如CD38和CD69。这些分子是T细胞粘附，信号传导和激活不可或缺的。本综述旨在提供有关褪黑激素抗癌特性机制，涉及在T细胞恶性肿瘤期间代谢的机理。本综述涵盖了致癌因子的参与，肿瘤微环境和代谢改变，标志，代谢重编程以及褪黑激素对各种癌细胞的抗核/癌症影响。