XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search SystemGLYCAN
硫酸肝素蛋白聚糖代谢失调促进尤文氏肉瘤肿瘤生长
摘要 尤文氏肉瘤家族是一类影响儿童、青少年和年轻人的恶性小圆蓝细胞肿瘤 (SRBCT)。这些肿瘤的特点是染色体相互易位，产生嵌合融合致癌基因，其中最常见的是 EWSR1-FLI1。转移性或复发性疾病患者的生存率极低，目前尚无针对这种疾病的分子靶向治疗方法。缺乏可靠的尤文氏肉瘤遗传动物模型妨碍了对体内肿瘤细胞/微环境相互作用的研究。我们基于野生型斑马鱼中 Cre 诱导的人类 EWSR1-FLI1 表达开发了一种新的尤文氏肉瘤遗传模型，这会导致高渗透性时 SRBCT 快速发病。肿瘤表达典型的 EWSR1-FLI1 靶基因，并对已知的尤文氏肉瘤标记物（包括 CD99）进行染色。肿瘤的生长与 MAPK/ERK 通路的激活有关，我们认为该通路与细胞外基质代谢失调有关，特别是与硫酸肝素蛋白聚糖分解代谢有关。使用特定的硫酸肝素拮抗剂 Surfen 靶向硫酸肝素蛋白聚糖可降低 ERK1/2 信号传导并降低尤文氏肉瘤细胞在体外和体内的致瘤性。这些结果强调了细胞外基质在尤文氏肉瘤肿瘤生长中的重要作用，以及靶向蛋白聚糖代谢的药物作为这种疾病的新疗法的潜力。
将人乳寡糖代谢和早期肠道肠道菌属联系起来：双歧杆菌和超越
摘要人乳寡糖（HMOS）是人类母乳中存在的复杂的多功能聚糖。它们代表了异质结构的复杂混合物，这些结构在抵抗胃肠道消化时以完整形式到达婴儿肠。因此，他们直接和/或间接地向发展中国家赋予了许多好处。某些双歧杆菌物种是母乳喂养婴儿的最早肠道殖民者之一，具有适应性的功能能力来代谢各种HMO结构。通常在婴儿相关的双歧杆菌RIA中观察到这种能力，而不是与成熟的菌群相关的双歧杆菌。近年来，有关这些婴儿相关的双歧杆菌以及某些其他类群如何能够吸收HMO的信息，包括如何使其获取和消费的机械策略。此外，HMO促进的微生物之间发生了复杂的代谢相互作用，包括利用HMO降解释放的分解产物。对HMO介导的微生物组成和功能变化的兴趣一直是众多研究的焦点，在近期，由于单个生物合成HMO的可用性，其中一些现在通常包含在婴儿配方中。在这篇综述中，我们概述了婴儿相关双歧杆菌采用的主要HMO同化和分解代谢策略，讨论其他具有母乳聚糖降解能力的类群，并涵盖了HMO支持的交叉食物相互作用和相关的代谢物，因此已经描述过。
神经血管支架的表面修饰：从长凳到患者
用于治疗脑血管动脉瘤治疗的抽象流动式支架（FDS）是革命性的。但是，这些设备需要全身性双重抗血小板治疗（DAPT）来减少血栓栓塞并发症。鉴于与DAPT相关的缺血性并发症以及发病率和禁忌症的风险，表明FD的安全性和功效而无需DAPT或减少DAPT持续时间。前者可以通过表面修饰来实现，从而通过使用加快内皮生长的涂层来降低装置血栓形成性，而后者可以实现。生物仪通常是通过将亲水性和非相互作用聚合物接种到表面而实现的，可以用通常激活凝血和炎症的循环因子掩盖设备表面的表面。一种策略是模仿无害的循环系统组件的表面。磷酸胆碱和聚糖涂层自然受到启发，并存在于所有真核细胞膜的表面上。另一种策略涉及将合成生物相容性的聚合物刷与破坏正常相互作用与循环蛋白和细胞相互作用的设备的表面联系起来。最后，药物固定还可以赋予抗血栓形成作用，以抵消循环系统中正常的外国反应而没有全身效应。自1960年代以来就探索了肝素涂料，并用于各种血液接触表面。现在正在为神经血管设备探索这个概念。改善内皮化的涂层在临床上不如抗直流涂层那么成熟。冠状动脉支架已使用抗CD34抗体涂层来捕获表面上循环的内皮祖细胞，从而有可能加速内皮整合。同样，正在为神经血管植入物探索带有CD31类似物的涂层。
鉴定G3BP驱动应激颗粒形成的小分子抑制剂
casuarina equisetifolia（C。equisetifolia）是一种经济上重要的森林树种，通常在连续的单一养殖中作为沿海保护森林种植。持续种植逐渐影响了增长，并严重限制了C. eetetifolia行业的可持续发展。在这项研究中，我们分析了连续种植对埃母叶梭菌生长的影响，并从元基因组的角度探索了根际土壤微生态机制。结果表明，连续种植导致矮小，较短的根长度和降低的Equisetifolia幼苗根系。宏基因组学分析表明，有10种关键特征微生物，主要是actinoallomurus，actinomadura和分枝杆菌，负责连续种植的Equisetetifolia树木。定量分析表明，随着连续种植的增加，这三个属中的微生物数量显着减少。基因功能分析表明，连续种植导致环境信息处理 - 特征性微生物的信号转导能力减弱，并减少了雌雄同体的雌树叶面。降低了代谢，遗传信息加工恢复和修复的能力，导致微生物的传播减少并减少了雌树梭状芽孢杆菌的根际土壤中的微生物量。这些降低的能力进一步导致土壤微生物量减少，微生物碳和氮，微生物呼吸强度，土壤酶养分循环减少和其次，氨基酸代谢，碳水化合物代谢，聚糖生物合成和代谢，脂质代谢，辅助因子和维生素的代谢均大大降低，从而降低了土壤和代理碳和奈特罗的能力的降低。
间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征的治疗
自然衍生的糖胺聚糖（GAG）的化学修饰扩大了其在软组织修复和再生医学中应用的潜在效用。在这里，我们报告了一种新型的交联硫酸软骨素（〜200至2000千座）的制备，该软骨素既可以溶于水溶液，又可以微过滤。我们将这些材料称为“超级收集”。可以进一步将这些材料与不同的捕获剂结合在一起，以进一步修改聚合物性能并增加新功能。代表性材料（GLX-100）在膀胱炎/膀胱疼痛综合征（IC/BPS）的金标准动物模型中表现出膀胱不渗透性持久性不渗透性。对动物膀胱的组织学检查，该记者认为GLX-100的停留时间优于硫酸软骨素（目前用于IC/BPS患者临床治疗的产物）。正如预期的那样，这种新型的交联插入生物聚合物仅限于膀胱壁的腔表面。在这种交流中，我们描述了一种简单而多功能的综合，用于用于软组织修复的交联糖氨基 - 糖（GAG）生物聚合物。硫酸软骨素（〜12 kD）交联以形成可溶性和可滤物的可溶性聚合物，约200至2000 kD分子量。此处介绍的合成允许控制分子量，同时避免形成扩展的块凝胶。此外，该过程通过选择捕获剂可以进一步对超级捕获的化学修改。已经使用了一组代理商，证明了具有多种功能的超级捕捞家族的准备。我们可以优化聚合物特性，调整对各种组织的粘附，添加记者，并与周围组织的生物化学与肽和其他生物活性剂一起。
Sporothrix Schenckii GP70的沉默揭示了其对真菌粘附，毒力和宿主 - fungus相互作用的贡献
摘要：Sporothrix Schenckii是孢子形成的病因学药物之一，孢子形成是一种皮肤和皮下感染。与其他与其他相关的真菌一样，其细胞壁是一种分子支架，用于显示毒力因子，例如保护性色素，水解酶和粘附素。具有粘合特性的细胞壁蛋白已被报道，但仅鉴定并表征了其中的少数。 其中之一是GP70，这是一种大量的细胞壁蛋白，主要在酵母样细胞的表面上发现。 由于该蛋白质在3-羧基，顺式 - 摩酸环化酶的活性中也具有作用，并且其丰度在高毒性菌株中较低，因此其在Sporothrix - 主机相互作用中的作用尚不清楚。 在这里，产生了一组GP70溶的菌株，并进行了分子和表型表征。 结果表明，较高沉默水平的突变体显示，对层粘连蛋白和纤维蛋白原，酶活性的粘附量显着降低，以及细胞壁组成中的缺陷，其中包括降低甘露糖，鼠李糖和蛋白质含量，并伴随着β-1,3 -glucans的增量。 细胞壁n连接的聚糖含量显着降低。 这些菌株在与dectin-1-，TLR2-和TLR4依赖性刺激中与人外周血单核细胞相互作用时会诱导较差的TNFα和IL-6水平。 IL-1β和IL-10水平明显更高，并通过Dectin-1刺激。 在高度GP70溶剂中，人类粒细胞对嗜中性粒细胞细胞外陷阱的刺激增加。具有粘合特性的细胞壁蛋白已被报道，但仅鉴定并表征了其中的少数。其中之一是GP70，这是一种大量的细胞壁蛋白，主要在酵母样细胞的表面上发现。由于该蛋白质在3-羧基，顺式 - 摩酸环化酶的活性中也具有作用，并且其丰度在高毒性菌株中较低，因此其在Sporothrix - 主机相互作用中的作用尚不清楚。在这里，产生了一组GP70溶的菌株，并进行了分子和表型表征。结果表明，较高沉默水平的突变体显示，对层粘连蛋白和纤维蛋白原，酶活性的粘附量显着降低，以及细胞壁组成中的缺陷，其中包括降低甘露糖，鼠李糖和蛋白质含量，并伴随着β-1,3 -glucans的增量。细胞壁n连接的聚糖含量显着降低。这些菌株在与dectin-1-，TLR2-和TLR4依赖性刺激中与人外周血单核细胞相互作用时会诱导较差的TNFα和IL-6水平。IL-1β和IL-10水平明显更高，并通过Dectin-1刺激。在高度GP70溶剂中，人类粒细胞对嗜中性粒细胞细胞外陷阱的刺激增加。此外，这些突变体在无脊椎动物模型Galleria Mellonella中显示出毒力衰减。我们的结果表明，GP70是具有粘附素特性的多功能蛋白，是导致3-羧基-CIS-麦氨酸环酸酯环酸酯酸酯的活性，并且与S. schenckii - 主机相互作用相关。
方法将机器学习与基于结构的蛋白质设计结合起来，以预测和设计蛋白质的翻译后修饰
蛋白质的翻译后修饰（PTM）在其功能和可行性中起着至关重要的作用。这些修饰会影响蛋白质折叠，信号传导，蛋白质 - 蛋白质相互作用，酶活性，结合亲和力，聚集，降解等等。迄今为止，已经描述了超过400种PTM，代表了远远超出遗传编码氨基酸的化学多样性。这种修饰对蛋白质的成功设计构成了挑战，但也代表了使蛋白质工程工具箱多样化的主要机会。为此，我们首先训练了人工神经网络（ANN），以预测十八种最丰富的PTM，包括蛋白质糖基化，磷酸化，甲基化和脱氨酸。在第二步中，这些模型是在计算蛋白建模套件Rosetta中实现的，该模型允许与现有协议的灵活组合来建模修饰的位点并了解它们对蛋白质稳定性和功能的影响。最后，我们开发了一种新的设计协议，该协议可以最大化或最大程度地减少修改特定站点的预先指定的概率。我们发现，基于ANN预测和基于结构的设计的这种组合可以使现有和引入新颖PTM的修改。我们工作的潜在应用包括但并不包括对表位的聚糖掩盖，从而加强了通过phos-odylation加强蛋白质 - 蛋白质相互作用，还可以保护蛋白质免受脱氨基责任的影响。我们的作品为Rosetta的蛋白质工程工具箱添加了新颖的工具，该工具允许PTM的理性设计。这些应用对于设计新蛋白质治疗剂的设计尤其重要，在这种蛋白质疗法的设计中，PTM可以彻底改变蛋白质的治疗特性。
人类多形性胶质母细胞瘤的神经节苷脂
摘要：多形性胶质母细胞瘤 (GBM) 是一种恶性、高度侵袭性的 IV 级脑肿瘤，可迅速渗入附近组织，由于其预后不良和治疗方法有限而引起了广泛关注。在 GBM 中，几乎所有肿瘤细胞都表现出异常的细胞表面糖基化模式，这是由于其生物合成或合成后修饰过程的改变。由于神经节苷脂 (GG) 被认为是肿瘤相关抗原，我们在此对从 GBM 样本中提取和纯化的天然神经节苷脂混合物进行了全面分析。为此，我们对高效离子淌度分离质谱 (IMS MS) 进行了彻底优化，以发现 GBM 特异性结构并评估其作为肿瘤标志物或可能的相关抗原的作用。根据电荷状态、碳水化合物链长度、唾液酸化程度和神经酰胺组成，通过 IMS 分离 GG，鉴定出不少于 160 种不同成分，是之前鉴定结构数量的 3 倍。检测到的 GG 和脱唾液酸 GG 的特点是神经酰胺和聚糖组成具有高度异质性，包含多达五个 Neu5Ac 残基。发现肿瘤以相等且高比例的 GD3 和 GT1 形式为主，神经酰胺中 C24:1 脂肪酸的含量较高。通过仅出现一个迁移率特征和诊断性碎片离子，使用碰撞诱导解离 (CID) 进行的 IMS 串联质谱首次揭示了新提出的 GT1c(d18:1/24:1) 的存在，作为一种潜在的 GBM 标记物。关键词：人类多形性胶质母细胞瘤、神经节苷脂、生物标志物、离子迁移分离/质谱法 (IMS MS)、碰撞诱导解离
曼氏血吸虫 α-N-乙酰半乳糖胺酶 (...
α -半乳糖苷酶 ( α -GAL) 和 α -N-乙酰半乳糖胺酶 ( α -NAGAL) 是两种糖基水解酶，通过调节蛋白质和脂质上的聚糖底物来维持细胞稳态。编码这两种酶的人类基因突变都会导致法布里病和 Schindler/Kanzaki 病中出现的神经和神经肌肉损伤。在这里，我们研究了导致被忽视的热带疾病血吸虫病的寄生血吸虫曼氏血吸虫是否也含有功能上重要的 α -GAL 和 α -NAGAL 蛋白。由于感染、寄生虫成熟和宿主相互作用都受精心调控的糖基化过程控制，抑制曼氏血吸虫的 α -GAL 和 α -NAGAL 活性可能导致开发新的化学疗法。推定的 α -GAL/α -NAGAL 蛋白类型的序列和系统发育分析表明，Smp_089290 是唯一含有 α -GAL/α -NAGAL 底物裂解所必需的功能性氨基酸残基的曼氏血吸虫蛋白。雌性血吸虫的 α -GAL 和 α - NAGAL 酶活性均高于雄性血吸虫（p < 0.05；α -NAGAL > α -GAL），这与 smp_089290 的雌性偏向表达一致。smp_089290 的空间定位表明其在成年血吸虫的实质细胞、神经元细胞以及卵黄囊和成熟卵黄细胞中积累。与对照线虫相比，siRNA 介导的 smp_089290 在成虫中的敲低（> 90%）显著抑制了 α -NAGAL 活性（siLuc 处理的雄性，p < 0.01；siLuc 处理的雌性，p < 0.05）。在相同的提取物中没有观察到 α -GAL 活性的显著降低。尽管如此，α -NAGAL 活性的降低与成虫运动能力和产卵量的显著抑制相关。对成虫中 smp_089290 进行 CRISPR/Cas9 编辑证实了卵子减少的表型。基于这些结果，确定 Smp_089290 主要作为 α -NAGAL（以下称为 SmNAGAL）在
深入探讨精准医疗/个性化医疗
精准医疗/个性化医疗是医疗保健领域的热门话题。精准医疗通常以“在正确的时间以正确的剂量为正确的患者提供正确的药物”为座右铭，它是一种合理治疗的理论，也是使用生物标记物个性化健康干预（例如药物、食品、疫苗、医疗器械和锻炼计划）的实践。然而，地球外的外星人在阅读当代诊断学教科书时可能会认为精准医疗只需要文献中无处不在的两种生物分子：核酸（例如 DNA）和蛋白质，它们分别被称为生物学的第一和第二个字母表。然而，精准医疗/个性化医疗界往往低估了生命的第三个字母表，即“糖代码”（即存储在聚糖、糖蛋白和糖脂中的信息）。本文汇集了精准/个性化医学科学、药物糖组学、新兴技术治理、文化研究、当代艺术和负责任创新领域的专家，共同批判性地评论了生命三大字母的社会物质性。首先，研究了个性化糖医学和聚糖生物标记物靶向疗法的当前转变。接下来，我们讨论了糖密码的解开可能落后于 DNA 和蛋白质密码的原因。虽然社会科学家历来都注意到建构主义的重要性（例如，人们如何解释技术，并将他们的价值观、希望和期望融入新兴技术），但生命科学家依靠技术的物质特性来解释为什么某些创新会迅速出现，比其他创新更受欢迎。社会物质性的概念通过强调社会和物质对知识的贡献与日常实验室生活中呈现给我们的现实之间的内在纠缠，将这两种解释融为一体。因此，我们提出了一个基于社会物质概念视角的假设：因为物质性和物质的综合性