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基因编辑（CRISPR-Cas9）
基因编辑技术有很多种，其中包括 ZFN（锌指核酸酶）、TALEN（转录激活因子样效应核酸酶）以及最广为人知的 CRISPR-Cas9（成簇的规则间隔短回文重复序列，C RISPR 相关蛋白 9）（PMID：27908936）。CRISPR-Cas9 基因组编辑系统的发现被视为科学上的一项重要突破，首席研究员 Jennifer Doudna 博士和 Emmanuelle Charpentier 博士因此获得了 2020 年诺贝尔化学奖（https://www.nobelprize.org/uploads/2020/10/popular-chemistryprize2020.pdf）。 “编辑”一个基因来改变其功能为治疗遗传疾病带来了巨大的希望，特别是那些无法彻底治愈的疾病，例如 GM2 神经节苷脂沉积症、GM1 神经节苷脂沉积症和卡纳万病。
深入了解结构上的作用机制...
由于溶酶体 β -半乳糖苷酶 (β -gal) 缺乏导致的 GLB1 相关疾病包括两种表型不同的溶酶体贮积症： GM1 神经节苷脂沉积症和 Morquio B 综合征。目前尚无可以预防或逆转疾病进展的获批疗法，因此对患有这些疾病的患者而言，存在着巨大的未满足的医疗需求。 Gain Therapeutics 已应用其创新的专有药物发现平台——定点酶增强疗法 (SEE-Tx TM )，开发小分子结构靶向变构调节剂 (STAR )，以治疗溶酶体贮积症。此类 STAR 可以变构结合并稳定目标突变酶，从而避免其降解并恢复其酶活性。我们在此报告了对先导 STAR 作用机制的最新见解，迄今为止，该药物在 GLB1 相关疾病的体外模型中已显示出良好的效果。事实上，它们以非抑制方式与目标酶结合，并倾向于增加其向溶酶体的输送，大概是通过拯救其免于内质网中的早期降解。最重要的是，它们在体外细胞测定中增强酶活性和底物消耗。总之，这些数据支持并验证了 SEE-Tx TM 作为创新药物发现平台的应用，用于识别用于治疗 GLB1 相关疾病的变构调节剂。
针对脑铁累积性遗传性神经退行性疾病的精准治疗
伴有脑铁沉积的神经退行性疾病 (NBIA) 是一组罕见但极具破坏性的遗传性神经系统疾病，其共同特征是认知和运动能力逐渐下降，以及基底神经节铁沉积增加。婴儿和儿童期最常见的疾病是β-螺旋桨蛋白相关神经退行性疾病 (BPAN)、泛酸激酶相关神经退行性疾病 (PKAN)、磷脂酶 A 2 相关神经退行性疾病 (PLAN) 和线粒体膜蛋白相关神经退行性疾病 (MPAN)。还报道了其他几种不太常见的 NBIA 疾病，目前已提出 15 种伴有脑铁沉积的神经退行性疾病的单基因病因。这些疾病具有共同的神经放射学特征，即在特定的 MR 序列上基底神经节信号低强度，这可显示磁共振磁敏感现象，表明矿化过度（T2 加权、T2* 加权、磁敏感度加权和回波平面成像 b0 扩散成像数据集）[1]，一些疾病还与尸检分析中的铁积累等神经病理学发现有关。随着时间的推移，越来越明显的是，这些放射学特征与广泛的神经系统和神经退行性疾病有关，包括线粒体细胞病、遗传性肌张力障碍（例如由 KMT2B 和 VPS16 突变导致的肌张力障碍）和溶酶体疾病（GM1 神经节苷脂沉积症、α 岩藻糖苷沉积症）[2–5]，尽管对于其中许多疾病，尚未报道与尸检研究的相关性。因此，对 NBIA 疾病的准确分类仍不确定。
一种新型 Fc 工程化蛋白酶 D 靶向抗体...
摘要 简介 三阴性乳腺癌 (TNBC) 预后较差。针对经常具有免疫原性的 TNBC，增强抗体诱导的自然杀伤 (NK) 细胞抗肿瘤活性的免疫疗法正在兴起。天冬氨酸蛋白酶组织蛋白酶 D (cath-D) 是一种具有促肿瘤活性的肿瘤细胞相关细胞外蛋白，是 TNBC 的不良预后标志物，是基于抗体的疗法诱导 NK 细胞介导的抗体依赖性细胞毒性 (ADCC) 的主要靶点。本研究调查了 Fc 工程化抗 cath-D 抗体是否会触发 ADCC、它们对抗肿瘤功效和肿瘤浸润 NK 细胞的影响以及它们与 TNBC 联合治疗的相关性。方法 通过蛋白质印迹、免疫荧光和免疫组织化学评估 TNBC 样本中的 Cath-D 表达和定位。通过 ELISA 分析了增强（F1M1-Fc + ）或阻止（F1M1-Fc − ）对 CD16a 的亲和力的人抗 cath-D F1M1 和 Fc 工程抗体变体与分泌的人和鼠 cath-D 的结合，并通过表面等离子体共振和流式细胞术分析了与 CD16a 的结合。通过流式细胞术研究 NK 细胞活化，通过乳酸脱氢酶释放研究 ADCC。使用裸鼠中的 TNBC 细胞异种移植研究了 F1M1 Fc 变体的抗肿瘤功效。通过免疫表型分析和 RT-qPCR 分析了 MDA-MB-231 细胞异种移植中的 NK 细胞募集、激活和细胞毒活性。使用抗唾液酸 GM1 抗体耗尽 NK 细胞。在 TNBC 患者来源的异种移植 (PDX) 和 TNBC SUM159 细胞异种移植中以及与紫杉醇或恩杂鲁胺联合使用时评估了 F1M1- Fc + 抗肿瘤作用。结果 TNBC 细胞表面的 Cath-D 表达可用于诱导 ADCC。F1M1 Fc 变体识别人类和小鼠 cath-D。F1M1-Fc + 激活
神经退行性疾病和神经肌肉疾病基因治疗的新观点
摘要：神经退行性疾病 (NDD)，例如阿尔茨海默病 (AD) 和帕金森病 (PD)，是一组主要影响中枢神经系统 (CNS) 功能的异质性疾病。一部分 NDD 表现出 CNS 功能障碍和肌肉退化，如神经节苷脂沉积症 1 (GM1) 和 PD 晚期所观察到的。神经肌肉疾病 (NMD) 是一组患者表现出原发性进行性肌肉无力的疾病，包括杜氏肌营养不良症 (DMD)、庞贝病和脊髓性肌萎缩症 (SMA)。NDD 和 NMD 通常具有遗传成分，这会影响关键细胞过程的生理功能，从而导致发病。目前，大多数此类疾病尚无治愈或有效治疗方法。目前已完成或正在进行 200 多项临床试验，以确定有前景的基因治疗方法的安全性、耐受性和有效性。因此，基于基因治疗的疗法（包括病毒或非病毒递送）对于治疗 NDD 和 NMD 非常有吸引力。特别是，腺相关病毒载体 (AAV) 是 NDD 和 NMD 基因治疗的一个有吸引力的选择。然而，全身递送后已发现局限性，包括这些疗法穿越血脑屏障 (BBB) 的能力不佳、递送过程中颗粒降解、治疗期间患者免疫系统反应性高以及可能需要重复给药。为了规避这些限制，一些临床前和临床研究建议通过脑脊液 (CSF) 进行鞘内 (IT) 递送以靶向中枢神经系统和外周器官。与全身递送相比，CSF 给药可以大大改善小分子和药物向大脑和脊髓的递送。在这里，我们回顾了 AAV 生物学和载体设计元素、不同的治疗给药途径，并强调 CSF 递送是一种有吸引力的给药途径。我们讨论神经肌肉和神经退行性疾病的不同方面，例如发病机制、突变概况以及与疾病相关的生物过程。我们还描述了 NDD 和 NMD 的特征，并讨论了这些疾病的病毒和非病毒基因治疗和酶替代策略的当前治疗方法和临床进展。