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β-淀粉样蛋白诱导GPC4和APOE的小胶质细胞表达，导致神经元TAU病理学和毒性增加
摘要：为了阐明Aβ病理对小胶质细胞在阿尔茨海默氏病发病机理中的影响，我们在用Aβ原纤维治疗后介绍了小胶质细胞表面体。我们的发现表明，与Aβ相关的人类小胶质细胞上调了Glypican 4（GPC4），GPI锚定了硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPG）。在果蝇淀粉样变性模型中，神经胶质GPC4表达加剧了运动缺陷并降低了寿命，这表明神经胶质GPC4在神经变性过程中有助于有毒的细胞程序。在细胞培养中，GPC4增强了Tau聚集体的小胶质细胞吞噬作用，而SHED GPC4可以作用于反式，以促进tau骨料的摄取并在神经元中播种。此外，我们的数据表明，在APOE的存在下，GPC4介导的效应会放大。这些研究提供了一种机械框架，该框架通过小胶质细胞HSPG和APOE连接了Aβ和TAU病理。关键字：神经变性，阿尔茨海默氏病，痴呆，小胶质细胞，星形胶质细胞，淀粉样蛋白，tau，apoe，播种，果蝇。简介：阿尔茨海默氏病的定义病理特征是β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块和Tau神经原纤维缠结的积累。1,2啮齿动物和人类研究表明，Aβ加速了大脑网络中Tau病理的传播，这可能是通过局部和远程淀粉样蛋白TAU相互作用3-8加速。的确，抗Aβ单克隆抗体，lecanemab和Donanemab，减少了阿尔茨海默氏病（AD）患者Tau病理学的沉积，这可能是通过去除上游淀粉样蛋白斑块而导致的。9–11然而，Aβ促进Tau病理学的扩散的细胞和分子机制仍然未知。
Glypican-4对癌症进展及其与Oncogenes的串扰的二分法
摘要：Glypicans与肿瘤行为的各个方面有关，并且在不同的癌症中提出了它们的治疗价值。在这里，我们通过功能基因组学和转录组分析在广泛的癌症中系统地评估了GPC4对癌症进展的影响。使用TCGA癌症患者数据的生存分析揭示了GPC4表达在各种癌症类型中的不同作用，发现GPC4表达水平升高，与癌症依赖性的较差和有利的预后相关。通过遗传扰动研究对GPC4在胶质母细胞瘤和非小细胞肺腺癌中的作用的详细研究表现出对这些癌症的影响，其中GPC4与CRISPR/CAS9的敲除gpc4降低了胶质母细胞瘤的增殖，并增强了Lung adenaCarcarcarcarcarcarcarcarcarcarcincarincarcarcarcincarncarcarcarcarcarcinsy and and Crignct andc runge的效果。此外，在GPC4敲除胶质母细胞瘤细胞中GPC4的过度表面恢复了增殖，表明其在这种癌症类型中的有丝分裂作用。此外，对TCGA患者数据的生存分析证实了这些发现，揭示了GPC4水平升高与胶质母细胞瘤预后不良之间的关联，同时表明肺癌患者的结果有利。最后，通过转录组分析，我们试图将作用机理分配给GPC4，因为我们发现它与细胞周期控制和生存核心途径有关。分析表明，肿瘤基因的上调，包括FGF5，TGF-β超家族成员和ITGA-5在胶质母细胞瘤中的上调，它们在肺腺癌患者中被下调。我们的发现阐明了GPC4在癌症中的多效效应，强调了其作为推定的预后生物标志物的潜力，并以依赖癌症的方式表明其治疗意义。
转运蛋白介导的药物输送
摘要：横纹肌肉瘤（RMS）是儿童中最常见的软组织肉瘤。高级和转移性疾病患者的预后仍然很差，幸存者承受着长期副作用的负担。因此，需要更有效，更毒性的疗法。表面蛋白是基于抗体的疗法的理想靶标，例如双科抗体，抗体 - 药物缀合物或嵌合抗原受体（CAR）T细胞。RMS的特定表面目标很少。 在这里，我们基于表面/膜蛋白的差异离心富集进行了表面体系，并通过LC-MS在六个融合阳性（FP）RMS细胞系，Five Five融合 - 阴性（FN）RMS RMS RMS RMS和三个RMS患者患者患者患者衍生的Xenogogrofts（PDX）上进行检测。 在三个RMS组中总共检测到699个蛋白质。 基于表达水平和与正常MRC-5细胞和成肌细胞表达的比较，然后进行统计分析，突出了已知的RMS靶标，例如FGFR4，NCAM1和CD276/B7-H3，并揭示了AGRL2，JAM3，JAM3，JAM3，MEGF10，MEGF10，GPC4，gpc4，CADM2，CADM2，CADM2，cadm2，rem nime。 在RMS组织中研究了 L1CAM的表达，并在80％以上的肺泡RMS肿瘤中观察到了强L1CAM表达，这使其成为基于抗体RMS抗体疗法的可行靶标。RMS的特定表面目标很少。在这里，我们基于表面/膜蛋白的差异离心富集进行了表面体系，并通过LC-MS在六个融合阳性（FP）RMS细胞系，Five Five融合 - 阴性（FN）RMS RMS RMS RMS和三个RMS患者患者患者患者衍生的Xenogogrofts（PDX）上进行检测。在三个RMS组中总共检测到699个蛋白质。基于表达水平和与正常MRC-5细胞和成肌细胞表达的比较，然后进行统计分析，突出了已知的RMS靶标，例如FGFR4，NCAM1和CD276/B7-H3，并揭示了AGRL2，JAM3，JAM3，JAM3，MEGF10，MEGF10，GPC4，gpc4，CADM2，CADM2，CADM2，cadm2，rem nime。L1CAM的表达，并在80％以上的肺泡RMS肿瘤中观察到了强L1CAM表达，这使其成为基于抗体RMS抗体疗法的可行靶标。
在Ser/ Thr蛋白磷酸酶的影响下造血干细胞命运 div>
造血干细胞（HSC）是能够无限自我更新的多能细胞，对于整个生命的血液和免疫细胞的产生至关重要。HSC驻留在骨髓中的静止状态，仅在某些刺激后才扩散。杀死这些静止细胞的失败可能导致血液学缺陷，因此，该过程受到多个信号通路的严格调节。最近的研究表明，SER/ THR蛋白磷酸酶可能比以前预期的更多。在这个问题中，LU及其同事表明，蛋白质磷酸PPM1B通过调节WNT/ B-蛋白 - 蛋白信号通路来控制HSC的稳态。使用造血细胞中PPM1B基因的Exon 2的Vav-Cre介导的有条件缺失的转基因PPM1B CKO小鼠模型，它们表明PPM1B对于HSC的增殖是必不可少的。通过限制稀释测定和串行移植实验，进一步证明了ppm1b CKO动物中HSC功能的功能受损。使用PPM1B的小痣抑制剂（HN252 2）以及通过RNA干扰对PPM1B的消耗，在体外概括了来自动物模型的数据。此外，PPM1B CKO小鼠在常见淋巴样祖细胞中也表现出改变，导致B细胞白细胞减少症，而MER MER ELOID谱系未受到影响。此外，谱系-SCA-1 + C-KIT +（LSK）造血干细胞和祖细胞的RNASEQ分析表明，PPM1B CKO动物中包括包括Wnt在内的几种信号通路失调。最后，作者很好地证明了Wnt尤其是，在ppm1b删除PPM1B时，将B -Catenin的几个下游靶标（包括FZD1，JUN，CAMK2B，LRP5，CCND1和GPC4）下调，表明HSC中的缺陷可能是由WNT信号抑制引起的。的确，来自PPM1B CKO动物的LSK细胞显示出B-蛋白质的非活性形式的含量增加，在Ser33/37/Thr41处被磷酸化。