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癌症中IRE1的药理靶向
新型抗癌药物，包括靶向疗法和免疫检查点抑制剂，已大大改善了癌症的治疗。然而，常规和新的抗癌治疗都会引起心脏不利影响，这仍然是诊所的关键问题。抗癌治疗诱导的心脏毒性会损害血管疾病和血栓栓塞性缺血，功能障碍，高血压，心肌炎和心脏功能障碍，这会导致心力衰竭。重要的是，没有一种防止抗癌疗法的心脏毒性的策略是完全安全和令人满意的。某些临床使用的心脏保护药物甚至可以导致癌症诱导。由于G蛋白偶联受体（GPCR）是临床使用药物的40％的靶标，因此我们在这里讨论结合肾上腺素，腺苷，褪黑激素，香肠，galanin，galanin，apelin，prokineticineticin，prokineticin和Cannabidiol的GPCR的新鉴定的新鉴定的心脏保护剂。我们希望将这些GPCR作为可能转化为抗癌药物引起的人类心力衰竭的潜在靶标的进一步的药物开发研究。
针对GI/O蛋白耦合受体信号传导阻止HER2
引言乳腺癌是美国女性最常见的癌症，也是癌症死亡的第二常见原因。大约15％–20％的所有乳腺癌过表达ERBB2/HER2，因此被分类为HER2 +亚型，这与临床结果较差的攻击性癌症有关（1）。HER2是ERBB家族的成员，其中包括EGFR/ERBB1，ERBB2/HER2，ERBB3和ERBB4 - 所有跨膜受体酪氨酸激酶（参考文献2，3）。erbb2/her2没有已知的配体，但可以与EGFR或HER3（4）均匀地二聚二聚体或异二聚体。二聚体HER2激活了一个复杂的下游信号级联，主要由PI3K/AKT和MAPK途径组成（4）。HER2过度激活诱导乳腺肿瘤的形成，进展和转移。 HER2 +乳腺癌最成功的治疗方法是Her2靶向治疗（5）。 几种FDA-批准的抗HER2药物，包括人源化的单克隆抗体，曲妥珠单抗和HER2和EGFR的小分子双抑制剂，Lapatinib，显着改善了HER2 +乳腺癌患者的临床结果。 然而，最初对HER2靶向疗法反应的肿瘤最终会产生抗药性（5）。 为了改善晚期HER2 +乳腺癌的临床结果，开发新型治疗方法以提高HER2靶向治疗的功效至关重要。 GPCR是最大的细胞表面受体家族。它们由800多个调节大量生物学功能的成员组成（6）。 GPCR功能障碍推动了包括乳腺癌在内的许多肿瘤的发育和进展（7）。HER2过度激活诱导乳腺肿瘤的形成，进展和转移。HER2 +乳腺癌最成功的治疗方法是Her2靶向治疗（5）。几种FDA-批准的抗HER2药物，包括人源化的单克隆抗体，曲妥珠单抗和HER2和EGFR的小分子双抑制剂，Lapatinib，显着改善了HER2 +乳腺癌患者的临床结果。然而，最初对HER2靶向疗法反应的肿瘤最终会产生抗药性（5）。为了改善晚期HER2 +乳腺癌的临床结果，开发新型治疗方法以提高HER2靶向治疗的功效至关重要。GPCR是最大的细胞表面受体家族。它们由800多个调节大量生物学功能的成员组成（6）。GPCR功能障碍推动了包括乳腺癌在内的许多肿瘤的发育和进展（7）。转录组分析表明，乳腺癌细胞异常表达多个GPCR（8）。在多种乳腺癌分子亚型中，蛋白质组学分析鉴定了异常的GPCR激活（9）。
丙戊酸对胎儿脑转录组的快速影响
G蛋白偶联受体（GPCR）家族的μ阿片受体（μor）是阿片类镇痛药的分子靶标，例如吗啡和芬太尼。由于当前可用的阿片类药物的局限性和严重副作用，因此对开发新型μOR功能调节剂的兴趣很大。当今的大多数GPCR配体都是小分子，但是包括抗体和纳米体在内的生物制剂都在成为具有明显优势（例如亲和力和目标选择性）的替代疗法。在这里，我们描述了纳米型NBE，它有选择地结合μor并充当拮抗剂。我们在功能上将NBE表征为细胞外和遗传编码的配体，并通过求解NBE-µOR复合物的冷冻EM结构来揭示μor拮抗的分子基础。nbe显示出独特的配体结合模式，并通过与直角口袋和细胞外受体环的相互作用来实现μor选择性。基于由NBE组成的β-发pin回路，该环将深深插入µOR和最具结合的接触中，我们设计了保留μor拮抗作用的短肽类似物。这项工作说明了纳米构造与GPCR唯一互动的潜力，并描述了可以作为治疗性发展的基础的新型μor配体。
针对 G 蛋白偶联受体信号阻断 HER2...
简介乳腺癌是美国女性最常见的癌症，也是第二大癌症死亡原因。大约 15%–20% 的乳腺癌过度表达 ErbB2/HER2，因此被归类为 HER2 + 亚型，这种亚型与侵袭性癌症和不良临床结果有关 (1)。HER2 是 ErbB 家族的成员，该家族包括 EGFR/ErbB1、ErbB2/HER2、ErbB3 和 ErbB4 — 均为跨膜受体酪氨酸激酶（参考文献 2、3）。ErbB2/HER2 没有已知的配体，但可以与 EGFR 或 HER3 同源二聚化或异源二聚化 (4)。二聚化的 HER2 激活一系列复杂的下游信号级联，主要由 PI3K/AKT 和 MAPK 通路组成 (4)。HER2 过度活化会诱导乳腺肿瘤的形成、进展和转移。 HER2 + 乳腺癌最成功的治疗方法是 HER2 靶向治疗 (5)。FDA 批准的几种抗 HER2 药物，包括人源化单克隆抗体曲妥珠单抗和 HER2 和 EGFR 的小分子双重抑制剂拉帕替尼，显著改善了 HER2 + 乳腺癌患者的临床结果。然而，最初对 HER2 靶向治疗有反应的肿瘤最终可能会产生耐药性 (5)。为了改善晚期 HER2 + 乳腺癌的临床结果，开发新的治疗方法以提高 HER2 靶向治疗的疗效至关重要。GPCR 是最大的细胞表面受体家族；它们由 800 多个成员组成，可调节多种生物功能 (6)。GPCR 功能障碍会驱动许多肿瘤的发展和进展，包括乳腺癌 (7)。转录组分析显示乳腺癌细胞异常表达多种 GPCR (8)。在多种乳腺癌分子亚型中，蛋白质组学分析可识别异常的 GPCR 激活 (9)。
gαs对于β-arrestin耦合是可拨的，但决定了GRK ...
β -arrestin在G蛋白 - 耦合受体（GPCR）内在化，传统和信号传导中起关键作用。β-抑制蛋白是否独立于G蛋白 - 介导的信号传导尚未完全阐明。使用基因组编辑的研究的研究表明，G蛋白对于通过GPCRS的促丝分裂原激活蛋白激酶激活至关重要，而β-抑制蛋白在信号分区 - 室化中起更为重要的作用。然而，在没有G蛋白的情况下，GPCR可能不会激活β -arrestin，从而限制了将G蛋白与β -arrestin介导的信号事件区分开的能力。我们使用β2-肾上腺素能受体（β2AR）及其在人类胚胎肾脏中表达的β2AR-C尾突变体293个细胞野生型或CRISPR - CAS9基因 - cas9基因编辑，编辑为GαS，β-arrestin1/2，或GPCR ki-Nases 2/3/5/6组合的群体结合量的cas9基因 - 控制基因表达中的暂停。我们发现，β2AR和β-甲素构象变化，β-甲素的募集和受体内在化不需要GαS，但是GαS决定了参与β-arrestin募集的GPCR激酶。通过RNA-Seq分析，我们发现蛋白激酶A和有丝分裂原活化的蛋白激酶基因信号通过刺激野生型和β2AR在野生型和β-arrestin1/2-kO细胞中激活，但在GαS-KO细胞中不存在。 这些结果通过在相应的KO细胞中表达gαs并在野生型细胞中沉降β-阻滞蛋白来验证。 这些发现扩展到表达内源性β2AR水平的细胞系统。通过RNA-Seq分析，我们发现蛋白激酶A和有丝分裂原活化的蛋白激酶基因信号通过刺激野生型和β2AR在野生型和β-arrestin1/2-kO细胞中激活，但在GαS-KO细胞中不存在。这些结果通过在相应的KO细胞中表达gαs并在野生型细胞中沉降β-阻滞蛋白来验证。这些发现扩展到表达内源性β2AR水平的细胞系统。总体而言，我们的结果支持GS对于β2AR促进的蛋白激酶A和有丝分裂原激活的蛋白激酶基因表达特征至关重要，而β-arrestins启动了调节GαSS驱动核转录活性的信号传导事件。
凶猛的生物技术名称构造治疗为“ ...
凶猛的生物技术将构造治疗命名为2021年波士顿的“凶猛15”生物技术公司之一 - 2021年9月27日 - 构造治疗今天宣布，凶猛的生物技术已将其命名为2021年凶猛的15个生物技术公司之一，将其指定为最有利的早期生物技术公司之一。“构造很高兴被以凶猛的15公司区分，认可了我们对新型GPCR靶向疗法的追求，”构造治疗总裁兼首席执行官Alise Reicin说。“在构造中，我们利用了学术创始人的开创性工作，并组建了一个行业专家团队，通过我们的Geode TM平台推进生物学方法，以满足重要的未满足的临床需求。我们期待在公司的这种变革时期内持续势头。” Tectonic的新方法有可能解锁GPCR的完整治疗效用。GCPR是人类生物学的核心，是所有批准药物中大约三分之一用于治疗多种疾病的靶标。然而，GPCR仍然是一个未开发的机会，因为许多受体仍未探索或不受小分子的困扰。不是使用小分子，而是使用其Geode™平台采用生物学方法，该方法旨在克服GPCR生物发现活动中迄今为止遇到的挑战。一种生物学方法将通过提高特异性和促进天然配体为肽或蛋白质的GPCR来解决主要挑战。“在2020年，我们必须庆祝试图从大流行中挖掘世界的最好，最聪明的生物技术。与今年的凶猛15名获奖者交谈表明，即使是全球大流行也无法阻止令人难以置信的医学创新，而且我们正处于一些新的突破性治疗，尽管去年持续了前所未有的破坏，但我们仍在持续发展，” Annalee Armstrong表示，Annalee Annalee Armstrong是Fierce Biotech的高级编辑。“放慢脚步是我们2021年凶猛的15个获胜者的选择。从探索基因疗法的一种新型病毒载体的生物技术到试图破解成纤维细胞的一种靶向抗肿瘤的一种方式，凶猛的生物技术团队听到了一件事，听到了一件事：科学家和专业人士的强大团队团结起来，以一个进步，以推动改变生命的药物。我们很荣幸能向世界展示这一尊敬的新兴生物技术。”凶猛的15庆祝“凶猛”的精神 - 即使面对激烈的竞争，也支持创新和创造力。这是凶猛的生物技术的第19届年度凶猛15选择。一份国际认可的每日报告，涉及30万多个生物技术和制药行业专业人士的网络，Fierce Biotech为订户提供了对当天的热门故事的权威分析。每年，凶猛的生物技术都会评估来自世界各地的数百家早期公司的年度凶猛15名榜单，该列表基于各种因素，例如其技术，合作伙伴关系，风险投资支持者和竞争性的市场地位。
超光速种子基金新闻稿最终版 8.24.23
马萨诸塞州波士顿，2023 年 8 月 28 日——Superluminal Medicines Inc. 是一家生成生物学和化学公司，致力于开发差异化产品线并彻底改变药物生产的速度和准确性，该公司今天宣布完成一轮 3300 万美元的融资。该投资由 RA Capital Management 牵头，Insight Partners 和 NVIDIA 也参与其中。Gaingels 也参与了融资。这笔资金将用于推进 Superluminal 的小分子药物发现项目，该项目最初专注于高价值的 G 蛋白偶联受体 (GPCR) 靶点。该公司的产品线源于其平台，该平台利用人类理解、生成生物学和化学、机器学习和专有大数据基础设施的独特组合，在短短几个月内创造出具有差异化 TPP 的候选化合物。Superluminal Medicines 首席执行官 Cony D'Cruz 表示：“我们很感激得到知名投资者的支持，因为我们对药物发现和开发的速度、准确性和成本效益有了新的期望。” “我们对生物学的深刻理解以及我们运用必要技术和工具有效探索和操纵生物学的能力是关键的差异化因素，我们相信这最终将使我们能够开发出治疗药物。” “Superluminal 从预测到结构验证再到首次生物学成功的速度是前所未有的，”RA Capital Management 合伙人兼董事总经理医学博士 Andrew Levin 说道。“Superluminal 在结合生物学、化学和技术方面的独创性具有巨大潜力，可以加速药物发现并提高小分子药物开发的成功率。我们很高兴能够支持 Superluminal 团队推进其差异化方法以选择先导项目候选人。” GPCR 是一大家族整合膜蛋白，是细胞信号传导的关键调节器。在 850 种 GPCR 中，70% 未使用药物，只有 138 种具有实验性活性状态的蛋白质结构。 “决定专注于 GPCR 是我们想研究天然状态的蛋白质的愿望。 “我们的方法使我们能够以动态的方式研究蛋白质，探索蛋白质可以采用的多种构象，”D'Cruz 先生说。“通过理解和利用这些动态特性，我们可以在细胞和身体的自然环境中以积极的方式进行干预。”
基于药物再利用的联合治疗在临床前视网膜病变模型中表现出与突变无关的疗效
遗传性视网膜病变是一种毁灭性疾病，在大多数情况下缺乏治疗选择。由于此类疾病中发现的突变种类繁多，因此无论潜在的遗传病变如何，减轻病理生理的疾病修饰疗法都是可取的。我们测试了一种基于系统药理学的策略，该策略通过 G 蛋白偶联受体 (GPCR) 调节抑制细胞内 cAMP 和 Ca2+ 活性，使用坦索罗辛、美托洛尔和溴隐亭共同给药。该治疗改善了 Pde6 β rd10 和 RhoP23H/WT 视网膜色素变性小鼠的视锥光感受器功能并减缓了退化。在 PDE6A-/- 狗中，经过 7 个月的药物输注后，视锥变性得到适度缓解。该治疗还改善了 Leber 先天性黑蒙 Rpe65-/- 小鼠模型中的视杆通路功能，但不能防止视锥变性。 RNA 测序分析表明，接受药物治疗的 Rpe65-/- 和 rd10 小鼠的代谢功能得到改善。我们的数据表明，通过多种受体作用改变第二信使水平的儿茶酚胺能 GPCR 药物组合可提供一种潜在的改善视网膜变性的疾病疗法。
Superluminal Medicines 完成 1.2 亿美元 A 轮融资
波士顿，2024 年 9 月 9 日——Superluminal Medicines, Inc.，一家“膜公司”，利用生成生物学、化学和机器学习方法彻底改变药物生产的速度和准确性，今天宣布完成 1.2 亿美元的 A 轮融资。RA Capital Management 领投，现有投资者 Insight Partners、NVentures（NVIDIA 的风险投资部门）和 Gaingels 参与其中。新投资者 Catalio Capital Management、Eli Lilly and Company 和 Cooley LLP 加入了融资，Catalio 的医学博士 Diamantis Xylas 加入了董事会。这些资金将支持 Superluminal 的领先项目进入临床开发阶段，并增加专注于高价值 G 蛋白偶联受体 (GPCR) 靶点的小分子药物发现项目的数量。该公司的平台利用人类理解、生成生物学、化学、机器学习和专有大数据基础设施的独特组合，快速创建候选化合物。 Superluminal Medicines 首席执行官 Cony D'Cruz 表示：“在我们快速推进现有高价值项目并扩大产品线的过程中，我们非常感激能够得到知名种子投资者和杰出新投资者的持续支持。我们正在推进六个小分子项目，并继续构建发现平台，以快速高效地为任何膜药物靶点生成疗法。” RA Capital Management 合伙人兼董事总经理 Andrew Levin 医学博士表示：“Superluminal 推进现有项目以应对真正具有挑战性的药物靶点的速度让我们印象深刻。Superluminal 的平台和团队已经取得了成功，我们很高兴继续支持公司进一步成长和发展。” Superluminal 专注于介导细胞信号传导和人体生理学基本反应过程的膜受体，并构成主要的药物靶点类别，包括 GPCR、离子通道和转运蛋白。GPCR 是一大类整合膜蛋白，是约 35% 所有获批药物的药物靶点。然而，800 多个 GPCR 中有 70% 尚未被药物治疗，只有 138 个具有实验性的活性状态蛋白质结构。“我们的方法使我们能够动态地查询蛋白质，探索蛋白质可以采用的各种构象，这对于识别由膜受体介导的特定疾病状态至关重要，”D'Cruz 先生说。“通过了解和利用这些动态特性，我们可以在细胞和身体的自然环境中积极干预。”