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产生针对多重跨越的多样化抗体...
多跨膜蛋白是超过一半 FDA 批准药物的靶标。它们继续在药物发现中发挥巨大作用，并代表一些最重要的蛋白质家族，包括 G 蛋白偶联受体 (GPCR) 和离子通道。鉴于膜蛋白家族的大小以及需要以较低的脱靶效应靶向单个多跨膜蛋白，许多公司寻求寻求选择性强效抗体疗法，而不是小分子药物。然而，使用传统的免疫和杂交瘤工作流程很难产生足够的药物质量抗体，使用体外展示技术则更加困难。为了满足这一需求，AlivaMab Discovery Services (ADS) 开发了可以在不到标准免疫和体外展示方法所需时间的一半内产生大量高效力抗体的策略。下面，AlivaMab Discovery Services 抗体发现方法应用于多个 GPCR，从而快速产生多种高亲和力抗体。
神经退行性和神经保护作用的溶血磷脂受体
中枢神经系统（CNS）是最复杂的生理系统之一，CNS疾病的治疗代表了主要医疗需求的领域。中枢神经系统的一个关键方面是它缺乏再生，因此损害通常是永久性的。损害通常会导致神经变性，因此神经保护的策略可能会导致重大医学进展。G蛋白偶联受体（GPCR）家族是主要受体类别之一，它们在临床上已成功地靶向。一类GPCR是由生物活性溶血磷脂激活的GPCR，尤其是配体，尤其是鞘氨氨酸-1-磷酸盐（S1P）和溶血磷脂酸（LPA）。研究越来越多地证明了S1P和LPA及其受体在生理和疾病中发挥的重要作用。在这篇综述中，我描述了S1P和LPA受体在神经变性中的作用以及在神经保护中的潜在作用。我们对S1P受体作用的大部分理解都是通过药理学工具。这样的工具，fingolimod（也称为fty720），它是一种S1P受体激动剂，但在免疫系统中的功能拮抗剂，在多发性硬化症中通过产生淋巴细胞减少自身免疫性攻击，在多发性硬化症中具有临床上有效。但是，有证据表明芬诺莫德也是神经保护作用。此外，Fingolimod在许多其他神经病理学中都具有神经保护作用，包括中风，帕金森氏病，亨廷顿氏病，RETT综合征，阿尔茨海默氏病等。LPA受体似乎也参与其中，在各种神经病理学中被上调。LPA受体的拮抗剂或突变，尤其是LPA 1，在各种疾病中具有神经保护作用，包括皮质发育，创伤性脑损伤，脊髓损伤，中风等。最后，LPA受体可能与其他受体相互作用，包括与可塑性相关基因的功能相互作用。
基于...
该病毒使用存在于其表面上的尖峰蛋白来识别其细胞表面接收器，即血管紧张素2（ECA 2）的转化酶，进入宿主细胞细胞质和复制（Chugh等，2021年）。该病毒探索了宿主的细胞机制以获取细胞的访问：其尖峰蛋白被连接ECA2后立即从宿主细胞表面的跨膜蛋白酶2（TMPRS2）丝氨酸切割，然后在叶片裂解位点进行蛋白水解活化。该病毒主要到达呼吸道的上皮，该呼吸道被强烈调节的气道表面的一层液体覆盖，该液体是针对呼吸道病原体的主要防御机制。该流体层的体积和粘度受呼吸上皮中不同运输道路的协调功能调节和维持。研究人员认为，SARS-COV-2可以显着改变接收器信号通路与GPCR（GPCR）耦合，从而改变了阴离子分泌和吸收钠的微妙平衡，从而控制了该流体层的稳态，从而减少了离子和肺部液体的运输。因此，病理生理级联反应开始，导致肺水肿，肺水肿是COVID -19的最严重和可能致命的临床表现之一（Hameid等，2021）。
药理学与毒理学硕士（药学）
推荐书籍/文献：PC-520：普通药理学（2 学分）第 1 章：药理学简介：ADME 和影响疾病状况的因素。第 2 章：受体作为药物靶点的概念、受体分类、结构、药物受体相互作用、G 蛋白、受体特性、受体理论、激动剂、拮抗剂 第 3 章：GPCR 分类、受体调节：GPCR 脱敏、下调、上调、G 蛋白信号调节剂 第 4 章：离子通道和离子通道连接受体及其调节 第 5 章：核受体和跨膜信号传导机制、第二信使系统 第 6 章：转录因子，特别强调 Nrf2 和 NF-kB，转录因子的作用机制、药理学靶点和在不同疾病条件下的作用 第 7 章：膜转运蛋白和药物反应 第 8 章：剂量反应关系和不同类型的拮抗作用 第 9 章：使用不同实验模型进行功效和毒性评估、剂量反应分析、临床前开发中的安全边际。 第 10 章：药物研发、制药行业和监管 推荐书籍
中链脂肪酸受体肠脑轴
摘要 肠道微生物群分解不可消化的淀粉后释放的挥发性小分子，包括短链脂肪酸 (SCFA)、乙酸盐和丙酸盐，可通过特定的 G 蛋白偶联受体 (GPCR) 以类似激素的方式发挥作用。这些 SCFA 的主要 GPCR 靶标是 FFA2 和 FFA3。使用转基因小鼠（其中 FFA2 被一种称为设计药物专门激活的设计受体 (FFA2-DREADD) 的改变形式取代，但 FFA3 保持不变）和新发现的 FFA2-DREADD 激动剂 4-甲氧基-3-甲基苯甲酸 (MOMBA)），我们展示了 FFA2 和 FFA3 的特定功能如何定义 SCFA-肠-脑轴。肠腔内 FFA2/3 的激活会刺激脊髓活动，而肠道 FFA3 的激活会直接调节感觉传入神经元的放电。此外，我们证明 FFA2 和 FFA3 均在背根神经节和结状神经节中功能性表达，它们通过不同的 G 蛋白和机制发出信号来调节细胞钙水平。我们得出结论，FFA2 和 FFA3 在不同水平上发挥作用，为肠道微生物群来源的 SCFA 调节中枢活动提供了一个轴。
中链脂肪酸受体肠脑轴
摘要 肠道微生物群分解不可消化的淀粉后释放的挥发性小分子，包括短链脂肪酸 (SCFA)、乙酸盐和丙酸盐，可通过特定的 G 蛋白偶联受体 (GPCR) 以类似激素的方式发挥作用。这些 SCFA 的主要 GPCR 靶标是 FFA2 和 FFA3。使用转基因小鼠（其中 FFA2 被一种称为设计药物专门激活的设计受体 (FFA2-DREADD) 的改变形式取代，但 FFA3 保持不变）和新发现的 FFA2-DREADD 激动剂 4-甲氧基-3-甲基苯甲酸 (MOMBA)），我们展示了 FFA2 和 FFA3 的特定功能如何定义 SCFA-肠-脑轴。肠腔内 FFA2/3 的激活会刺激脊髓活动，而肠道 FFA3 的激活会直接调节感觉传入神经元的放电。此外，我们证明 FFA2 和 FFA3 均在背根神经节和结状神经节中功能性表达，它们通过不同的 G 蛋白和机制发出信号来调节细胞钙水平。我们得出结论，FFA2 和 FFA3 在不同水平上发挥作用，为肠道微生物群来源的 SCFA 调节中枢活动提供了一个轴。
研究人员发现了一种开发无副作用的药物的新方法
如果细胞膜就像Oreo Cookie三明治，GPCR就像一条蛇，有七个片段在饼干三明治表面中穿越和外出。细胞外回路是消息的收件箱。当消息分子与受体的细胞外侧结合时，它会触发形状改变激活的G蛋白，并触发与受体细胞内侧的ß-arrestin蛋白。像分子继电器一样，信息传递到下游并影响各种身体过程。这就是我们看到，闻到和味道的方式，它们是光，气味和味觉信息的感觉。
血清素 2C 受体的 RNA 编辑与酒精摄入
血清素 2C 受体 (5-HT 2C R) 属于与 G 蛋白偶联的七个跨膜结构域受体 (GPCR) 超家族。它广泛分布于中枢神经系统，在边缘系统中表达相对较高，包括杏仁核、伏隔核 (NAc)、海马和下丘脑。根据其表达模式和大量药理学研究，5-HT 2C R 被认为参与各种大脑功能，包括情绪、食欲和运动行为。在这里，我们回顾了 5-HT 2C R 及其与酒精摄入的关系，特别关注 5-HT 2C R mRNA 编辑的参与及其与小鼠酒精偏好的关系。RNA 编辑是一种转录后修饰机制。在哺乳动物中，腺苷通过脱氨酶 ADAR1 和 ADAR2 转化为肌苷。5-HT 2C R 是唯一在编码区内进行 RNA 编辑的 GPCR。它在外显子 5 中有五个编辑位点，编码第二个细胞内环。因此，未编辑受体 (INI) 的三个氨基酸残基 (I156、N158 和 I160) 可能会改变为不同的编辑异构体，从而导致受体活性（如 5-HT 效力和 G 蛋白偶联）发生变化。NAc 中的 5-HT 2C R 与长期酒精暴露后的饮酒增强有关，5-HT 2C R mRNA 编辑的改变对于使用不同品系的小鼠和转基因小鼠确定酒精偏好非常重要。该受体的 RNA 编辑可能参与酒精中毒的发展。
2024 海报研讨会计划 AM.docx - MRSEC | UMN
1.Afia Abdi β-arrestin 偏向神经降压素受体 1 调节剂对多巴胺受体 D2 β-arrestin 的影响 招募顾问：Lauren Slosky 赞助计划：LSSURP 所在机构：明尼苏达大学，双子城 摘要：由于精神兴奋剂使用障碍对公共健康的影响不断升级，开发有效的药物疗法仍然是一个关键的未满足需求。神经降压素受体 1 (NTSR1) 是一种 G 蛋白偶联受体 (GPCR)，在调节大脑中的多巴胺能信号通路方面不可或缺，使其成为这些疾病的有希望的治疗靶点。作为 GPCR，NTSR1 介导与 G 蛋白和 β-arrestin 的相互作用。针对 NTSR1 的平衡肽激动剂已在临床前成瘾模型中显示出潜在功效。尽管如此，它们在临床应用方面的进展受到诸如低血压、体温过低和运动障碍等不利靶向效应的阻碍。因此，我们最近开发了 β-arrestin 偏向的 NTSR1 配体，例如化合物 SBI-553，它选择性地减弱与甲基苯丙胺和可卡因诱导的运动活动相关的精神兴奋剂相关行为。尽管有这些有希望的发现，但其作用的潜在机制仍未完全了解。该项目旨在确定 NTSR1 共表达和激活对 D2 受体信号传导的影响，以阐明 SBI-553 消除靶向副作用的机制。利用 HEK293T 细胞、磷酸钙转染和生物发光共振能量转移 (BRET) 检测，我们希望帮助确定 SBI-553 最大限度减少不良反应的分子机制。这项研究可以为开发更有效、更安全的精神兴奋剂使用障碍药物疗法铺平道路。
阿片类药物使用障碍治疗的最新进展
摘要 综述目的 阿片类药物使用障碍 (OUD) 仍然是一个全国性的流行病，对美国的医疗保健系统产生了巨大的影响。目前的治疗选择受到副作用和有限疗效的限制。最新发现 OUD 治疗方案的最新进展已显示出在抗击这场持续的健康危机方面的希望。对已批准的药物辅助治疗 (MAT) 的修改包括门诊美沙酮维持治疗、植入式和每月注射式丁丙诺啡以及缓释注射式纳曲酮。正在研究的治疗方法包括各种策略，例如海洛因疫苗、基因靶向治疗和 G 蛋白偶联受体 (GPCR) 的偏向激动，但一些药理学、临床和实践障碍限制了这些治疗的市场可行性。摘要 本论文全面回顾了有关 OUD 治疗最新创新的当前文献。