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药物靶向基因组：离子通道和 GPCR 的可变性
摘要：离子通道和 G 蛋白偶联受体 (GPCR) 的突变并不少见，可导致心血管疾病。鉴于先前报道的与高突变率相关的多种因素，我们根据 (i) 靠近端粒和/或 (ii) 高腺嘌呤和胸腺嘧啶 (A+T) 含量对多个人类基因的相对易变性进行了排序。我们使用基因组数据查看器提取基因组信息，并根据与因素 (i) 和 (ii) 的关联检查了 118 个离子通道和 143 个 GPCR 基因的易变性。然后，我们用 31 个编码离子通道或 GPCR 的基因评估了这两个因素，这些基因是美国食品药品管理局 (FDA) 批准的药物所针对的。在所研究的 118 个离子通道基因中，80 个符合因素 (i) 或 (ii)，匹配率为 68%。相比之下，143 个 GPCR 基因的匹配率为 78%。我们还发现，FDA 批准药物靶向的 GPCR 基因（n = 20）的突变性相对低于编码离子通道的基因（n = 11），而编码 GPCR 的靶基因长度较短。本研究结果表明，使用因子药物基因组的匹配率分析来系统地比较 GPCR 和离子通道的相对突变性是可行的。通过两个因子对染色体的分析确定了 GPCR 的一个独特特性，它们的核苷酸大小与端粒的接近程度之间存在显着关系，这与大多数易患人类疾病的基因位点不同。
靶向 GPCR 对抗癌治疗引起的心脏毒性
新型抗癌药物，包括靶向疗法和免疫检查点抑制剂，极大地改善了癌症的治疗。然而，传统和新型抗癌疗法都会引发心脏不良反应，这仍然是临床上的关键问题。抗癌治疗引起的心脏毒性会损害血管痉挛和血栓栓塞性缺血、心律失常、高血压、心肌炎和心脏功能障碍，从而导致心力衰竭。重要的是，没有一种预防抗癌疗法心脏毒性的策略是完全安全和令人满意的。某些临床使用的心脏保护药物甚至可能诱发癌症。由于 G 蛋白偶联受体 (GPCR) 是 40% 临床使用药物的靶标，我们在此讨论了新发现的与肾上腺素、腺苷、褪黑激素、生长素释放肽、甘丙肽、阿扑素、促动力蛋白和大麻二酚的 GPCR 结合的心脏保护剂。我们希望激发进一步的药物开发研究，将这些 GPCR 作为潜在靶点，用于治疗抗癌药物引起的人类心力衰竭。
预测和鉴定骨肉瘤药物再利用靶向的 GPCR
结果：从50个与OS风险相关的GPCR中筛选出10个具有代表性的GPCR，建立10-GPCR预后模型（以CCR4、HCRTR2、DRD2、HTR1A、GPR158、GPR3为保护因素，以HTR1E、OPN3、GRM4、GPR144为风险因素）。我们发现模型的低风险组与更高的生存概率显著相关，ROC曲线下面积（AUC）大于0.9，与模型相符。此外，风险评分和转移都是OS的独立风险因素，风险评分与转移呈正相关。重要的是，CD8 T细胞在低风险组中聚集更多，与模型的预测生存率一致。最后，我们发现DRD2是一个新靶点，有已批准的药物（卡麦角林和溴隐亭），并初步证明了
癌症中IRE1的药理靶向
新型抗癌药物，包括靶向疗法和免疫检查点抑制剂，已大大改善了癌症的治疗。然而，常规和新的抗癌治疗都会引起心脏不利影响，这仍然是诊所的关键问题。抗癌治疗诱导的心脏毒性会损害血管疾病和血栓栓塞性缺血，功能障碍，高血压，心肌炎和心脏功能障碍，这会导致心力衰竭。重要的是，没有一种防止抗癌疗法的心脏毒性的策略是完全安全和令人满意的。某些临床使用的心脏保护药物甚至可以导致癌症诱导。由于G蛋白偶联受体（GPCR）是临床使用药物的40％的靶标，因此我们在这里讨论结合肾上腺素，腺苷，褪黑激素，香肠，galanin，galanin，apelin，prokineticineticin，prokineticin和Cannabidiol的GPCR的新鉴定的新鉴定的心脏保护剂。我们希望将这些GPCR作为可能转化为抗癌药物引起的人类心力衰竭的潜在靶标的进一步的药物开发研究。
事件at-a-glance
sc6：蛋白质降解器：从五个空间透视的超出规则SC7的关注protac：用于共价发现，表型筛选和靶标反应SC8的化学生物学：GPCRS SC9的生物物理方法：GPCRS SC9：用于药物发现生成AI的基本原理
2024奖学金获奖者
g蛋白偶联受体（GPCR）对于细胞感知其外部环境很重要。对其结构，药理学等的研究导致了与GPCR相关疾病的成功疗法。但是，仍然有数百个«孤儿»GPCR，其功能仍然未知。揭示孤儿GPCR的功能和配体称为“去义化”。这些受体的去畸形化可能对人类的生理和疾病治疗产生重大影响，但是在过去的十年中，找到其激活分子的努力已减慢。缺乏激活剂使得很难研究下游信号通路，并开发用于探针分子发现孤儿GPCR的测定法。我的研究旨在开发新的方法来阐明孤儿GPCR的功能，尤其是在中枢神经系统中表达的方法。
脑内纤毛 GPCR 定位的生理条件依赖性变化
摘要 初级纤毛是细胞附属物，对多种类型的信号传导至关重要。它们存在于大多数细胞类型中，包括整个中枢神经系统的细胞。纤毛优先定位某些 G 蛋白偶联受体 (GPCR)，并且对于介导这些受体的信号传导至关重要。这些神经元 GPCR 中有几种已被公认在摄食行为和能量稳态中发挥作用。细胞和模型系统，如秀丽隐杆线虫和衣藻，已将动态 GPCR 纤毛定位以及纤毛长度和形状变化都与信号传导的关键有关。目前尚不清楚哺乳动物纤毛 GPCR 在体内是否使用类似的机制，以及这些过程可能在什么条件下发生。在这里，我们评估了两种神经元纤毛 GPCR，黑色素浓缩激素受体 1 (MCHR1) 和神经肽 Y 受体 2 (NPY2R)，作为小鼠脑中的哺乳动物模型纤毛受体。我们检验了以下假设：在与这些 GPCR 功能相关的生理条件下，纤毛会发生动态定位。这两种受体都与摄食行为有关，而 MCHR1 还与睡眠和奖励有关。纤毛的分析采用计算机辅助方法，可实现无偏和高通量分析。我们测量了纤毛频率、长度和受体占有率。我们观察到，在不同条件下，对于一种受体而不是另一种受体，以及在特定大脑区域，纤毛长度、受体占有率和纤毛频率会发生变化。这些数据表明，GPCR 的动态纤毛定位取决于单个受体的特性以及它们表达的细胞。更好地了解纤毛 GPCR 的亚细胞定位动态可以揭示调节摄食等行为的未知分子机制。
抗GPCR药物针对不同癌症的现状
G 蛋白偶联受体 (GPCR) 已成为许多药物研发项目最有潜力的靶点，这些项目包括控制血压、糖尿病、治疗遗传疾病以及治疗癌症。一组不同的配体（包括激素、肽、离子和小分子）负责激活这些受体。分子遗传学已确定了关键的 GPCR，其突变或改变的表达与致瘤性有关。在这篇综述中，我们讨论了 GPCR 参与癌症发展的最新进展，以及操纵 GPCR 参与肿瘤生长和转移的机制以治疗不同类型人类癌症的方法。这篇综述深入介绍了 GPCR 靶向治疗的现状、迄今为止的进展以及抗癌药物开发面临的挑战。© 2020 西安交通大学。由 Elsevier BV 制作并托管 本文为一篇根据 CC BY-NC-ND 许可协议 ( http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ ) 开放获取的文章。
药理学和毒理学年度回顾使用 DREADD 技术识别抗糖尿病药物的新靶点
G 蛋白偶联受体 (GPCR) 形成一个质膜受体超家族，可与四种主要的异三聚体 G 蛋白家族 G s 、 G i 、 G q 和 G 12 偶联。GPCR 是药物治疗的极佳靶点。由于各个 GPCR 由许多不同类型的细胞表达，因此特定细胞类型表达的特定 GPCR 的体内代谢作用尚不清楚。设计 GPCR 被称为 DREADD（仅由设计药物激活的设计受体），可选择性地与不同类别的异三聚体 G 蛋白偶联，极大地促进了该领域的研究。本综述重点介绍如何使用 DREADD 技术探索不同 GPCR/G 蛋白级联在几种代谢重要的细胞类型中的生理和病理生理作用。从这些研究中获得的新见解应促进基于 GPCR 的治疗方法的开发，以治疗 2 型糖尿病和肥胖症等主要代谢疾病。
GPCR A 家族药物的物理化学优化
1. 引言 GPCR（G 蛋白偶联受体）是最大的一类细胞外信号蛋白，可对由神经递质、离子、气味和其他刺激物组成的多种化学物质作出反应 [1]。大多数医学治疗靶点属于五大蛋白质家族之一，即 G 蛋白偶联受体 (GPCR)、离子通道、激酶、核激素受体和蛋白酶 [2]。G 蛋白偶联受体 (GPCR) 对各种生物功能至关重要，包括视觉、嗅觉和衰老。它们与各种人类病理生理状况（糖尿病、肥胖症、阿尔茨海默病和一些中枢神经系统疾病）有关，并且是治疗药物最重要的靶点之一 [2]。如图 1 所示，GPCR 主要根据其结构组成和相似性分为不同的家族 [3]。GPCR A 类（视紫红质样）仍然是其中最大的群体之一。事实上，GPCRs A 类靶向几乎占所有处方药的三分之一，因为它们中的大多数具有共同的激活机制 [4]。一种非常流行的寻找目标和线索的方法，其中有结构信息可用，称为基于片段的药物发现 (FBDD)，用于筛选药物片段[5]。许多物理化学参数，如分子量、水溶性、可旋转键数和亲脂性值