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G 蛋白偶联受体靶向抗体药物偶联物：现状和未来方向
近年来，抗体-药物偶联物 (ADC) 已成为一种有前途的抗癌治疗剂，其中几种已获准用于治疗实体瘤和血液系统恶性肿瘤。随着 ADC 技术的不断改进和 ADC 可治疗的适应症范围的扩大，靶抗原的范围也不断扩大，并且无疑将继续增长。G 蛋白偶联受体 (GPCR) 是与多种人类疾病（包括癌症）有关的明确治疗靶点，是 ADC 的一个有前途的新兴靶点。在这篇综述中，我们将讨论 GPCR 过去和现在的治疗靶向，并描述 ADC 作为治疗方式。此外，我们将总结现有的临床前和临床 GPCR 靶向 ADC 的状态，并探讨 GPCR 作为未来 ADC 开发新靶点的潜力。
靶向G蛋白偶联受体的升起的星星调节能量稳态
g蛋白偶联受体（GPCR）在能量稳态中具有关键作用，有助于食物摄入，能量消耗和血糖控制。能量消耗的失调可能导致代谢综合征（腹部肥胖，血浆甘油三酸酯，LDL胆固醇和葡萄糖以及高血压），这与肥胖的风险增加有关，糖尿病，糖尿病，非伴酒脂肪脂肪脂肪脂肪肝病和心脏病。随着这些慢性疾病的流行率在全球范围内持续上升，因此需要越来越需要了解能量消耗的分子机制，以促进有效的治疗策略的发展，以治疗和预防这些疾病。近年来，针对GPCR的药物一直是改善2型糖尿病和肥胖症治疗方法的重点，而GLP-1R激动剂具有特殊的成功。在这篇综述中，我们专注于九个在能量体内平衡中作用的GPCR，这些GPCR是治疗肥胖和糖尿病的当前和新兴靶标。我们讨论了针对这些受体和挑战的药物的临床模型和临床试验的发现，在这些药物可以在诊所中常规使用之前，必须克服这些受体和挑战。我们还描述了有关这些受体信号的新见解，包括辅助蛋白，有偏见的信号传导和复杂的空间信号传导如何提供独特的机会来开发更有效的疗法具有更少的副作用。最后，我们描述了多种GPCR的综合疗法如何靶向，可以改善临床结果并减少脱靶效应。
针对G蛋白偶联受体的状态特异性肽设计
g蛋白偶联受体（GPCR）在各种生理过程中起关键作用，并成为7个关键靶标的药物发现靶标。肽是针对8种GPCR的特别引人注目的治疗剂，因为它们经常表现出优异的亲和力，选择性和效力。然而，GPCR的动态构象状态深刻影响其与配体的相互作用10，强调了对肽设计中特定国家特定策略的需求。为了解决这个问题，11我们开发了针对GPCR的有效状态特异性肽设计框架。此方法12包括对GPCR状态转变机制的分析和特殊优化的肽结构13 GPCR，Helixfold-Multistate的预测模型，从而使我们能够评估14个设计肽的状态特异性分数。在最近的GPCR肽PDB上，HelixFold-Multistate不仅保持GPCR 15活性状态，类似于Alphafold-Multistate，而且还表现出高相互作用预测能力16与Alphafold-Multimer在Dockq和IRMS方面相当。对CXCR4肽亲和力的实验17数据表明，其置信度得分比Alphafold-Multistate的18个具有更高的相关性和筛选能力。通过采用这种设计方法，我们成功地鉴定了生长激素促促促素受体（GHSR）和Apelin受体20（APJ）的激动剂19和拮抗剂肽，分别表现出低于100 nm和10 nm的EC50值。尽管拮抗剂21肽面临挑战，但我们的方法还鉴定了GHSR和APJ的抑制剂，其IC50值分别为3.3 µm和22 20.3 µm。23 div>
肥胖和 2 型糖尿病博士后奖学金
肥胖、超重和 2 型糖尿病 (T2D) 是主要的公共卫生问题。脂肪组织将多余的能量储存为脂肪，并充当内分泌器官，释放影响新陈代谢、食欲和胰岛素敏感性的激素和炎症分子。我们的研究特别关注与肥胖/糖尿病有关的 G 蛋白偶联受体 (GPCR) 的功能。GPCR 具有重要的治疗意义，因为它们很容易被药物靶向。我们正在寻找一位积极主动且才华横溢的博士后研究员加入一个资助项目，旨在通过体外和体内实验揭示 GPCR 在肥胖和糖尿病中的作用（PI：Julie DAM 博士）。
工作优惠：博士后职位 - 巴黎
肥胖，超重和2型糖尿病（T2D）是主要的公共卫生问题。脂肪组织将多余的能量作为脂肪存储，并充当内分泌器官，释放影响代谢，食欲和胰岛素敏感性的激素和炎性分子。我们的研究专门关注与肥胖/糖尿病有关的G蛋白偶联受体（GPCR）的功能。GPCR具有重大的治疗兴趣，因为它们很容易被药物瞄准。我们正在寻求一名有动力且才华横溢的博士后研究人员加入一个资助的项目，旨在使用蜂窝和体内实验（PI：Julie Dam博士），旨在揭示GPCR在肥胖和糖尿病中的作用。
G蛋白偶联受体作为胶质母细胞瘤的治疗靶标
图2 G蛋白亚基激活后触发的G蛋白偶联受体的各种信号通路的示意图（A，B和C）。激动剂结合的GPCR在G A亚基上交换GDP，从而触发了G a（S，I，Q，12）从受体和G BC触发。（a）激活的G A S刺激膜相关的酶腺苷酸环化酶（AC），从而增加了ATP - CAMP转换。cAMP充当第二个使蛋白激酶A（PKA）的信使，该蛋白激酶A（PKA）可以磷酸化多个下游靶标。而g a i亚基抑制了交流。（b）激活的G A Q刺激膜结合的磷脂酶C（PLC）至裂解磷脂酰肌醇双磷酸盐（PIP 2）进入第二个使者三磷酸肌醇（IP 3）和二酰基甘油（DAG）。IP 3增加了细胞内钙浓度（Ca 2+），而膜结合的DAG通过将其从细胞质转移到质膜来激活PKC。GPCR激酶（GRK）磷酸化G蛋白独立的配体结合GPCR，以启动B- arrestin的募集并阻止G蛋白偶联。 GPCR-B - 抑制蛋白复合物促进内吞作用，运输配体 - GPCRs对内体进行分类，以回收到质膜或信号和各种细胞过程的信号传导和调节。 用Biorender（biorender.com）准备的数字。GPCR激酶（GRK）磷酸化G蛋白独立的配体结合GPCR，以启动B- arrestin的募集并阻止G蛋白偶联。GPCR-B - 抑制蛋白复合物促进内吞作用，运输配体 - GPCRs对内体进行分类，以回收到质膜或信号和各种细胞过程的信号传导和调节。用Biorender（biorender.com）准备的数字。
产生针对多重跨越的多样化抗体...
多跨膜蛋白是超过一半 FDA 批准药物的靶标。它们继续在药物发现中发挥巨大作用，并代表一些最重要的蛋白质家族，包括 G 蛋白偶联受体 (GPCR) 和离子通道。鉴于膜蛋白家族的大小以及需要以较低的脱靶效应靶向单个多跨膜蛋白，许多公司寻求寻求选择性强效抗体疗法，而不是小分子药物。然而，使用传统的免疫和杂交瘤工作流程很难产生足够的药物质量抗体，使用体外展示技术则更加困难。为了满足这一需求，AlivaMab Discovery Services (ADS) 开发了可以在不到标准免疫和体外展示方法所需时间的一半内产生大量高效力抗体的策略。下面，AlivaMab Discovery Services 抗体发现方法应用于多个 GPCR，从而快速产生多种高亲和力抗体。
一种预测药物的有效计算方法......
通讯作者：安吉勇 摘要：背景：预测新的药物-靶标相互作用（DTI）在发现新的候选药物和寻找新的靶标蛋白质中起着重要作用。考虑到实验方法耗时且昂贵。因此，如何开发有效的计算方法来准确预测药物和靶标之间的潜在关联是一项具有挑战性的任务。结果：在本文中，我们提出了一种基于药物指纹和蛋白质进化信息的新型计算方法WELM-SURF来识别DTI。更具体地说，为了利用蛋白质序列特征，应用位置特异性评分矩阵（PSSM）来捕获蛋白质进化信息，并使用加速机器人特征（SURF）从PSSM中提取序列关键特征。对于药物指纹，使用分子子结构指纹的化学结构来表示药物作为特征向量。考虑到加权极限学习机（WELM）具有训练时间短、泛化能力强以及最重要的是能够通过优化权重矩阵的损失函数有效地执行分类的优势。因此，采用WELM分类器对提取的特征进行分类以预测DTIs。通过五重交叉验证检验在酶、离子通道、GPCRs和核受体数据集上进行实验验证，评估了WELM-SURF模型的性能。WELM-SURF在酶、离子通道、GPCRs和核受体数据集上的平均准确率分别为93.54%、90.58%、85.43%和77.45%。我们还将其性能与极限学习机（ELM）、在酶和离子通道数据集上最先进的支持向量机（SVM）以及在四个数据集上的其他现有方法进行了比较。与实验结果相比，WELM-SURF的性能明显优于ELM、SVM和该领域的其他先前方法。结论：结果表明，所提出的WELM-SURF模型能够高精度、稳健地预测DTIs。预计 WELM - SURF 方法是一种有用的计算工具，可广泛促进与 DTI 预测相关的生物信息学研究。
超光速种子基金新闻稿最终版 8.24.23
马萨诸塞州波士顿，2023 年 8 月 28 日——Superluminal Medicines Inc. 是一家生成生物学和化学公司，致力于开发差异化产品线并彻底改变药物生产的速度和准确性，该公司今天宣布完成一轮 3300 万美元的融资。该投资由 RA Capital Management 牵头，Insight Partners 和 NVIDIA 也参与其中。Gaingels 也参与了融资。这笔资金将用于推进 Superluminal 的小分子药物发现项目，该项目最初专注于高价值的 G 蛋白偶联受体 (GPCR) 靶点。该公司的产品线源于其平台，该平台利用人类理解、生成生物学和化学、机器学习和专有大数据基础设施的独特组合，在短短几个月内创造出具有差异化 TPP 的候选化合物。Superluminal Medicines 首席执行官 Cony D'Cruz 表示：“我们很感激得到知名投资者的支持，因为我们对药物发现和开发的速度、准确性和成本效益有了新的期望。” “我们对生物学的深刻理解以及我们运用必要技术和工具有效探索和操纵生物学的能力是关键的差异化因素，我们相信这最终将使我们能够开发出治疗药物。” “Superluminal 从预测到结构验证再到首次生物学成功的速度是前所未有的，”RA Capital Management 合伙人兼董事总经理医学博士 Andrew Levin 说道。“Superluminal 在结合生物学、化学和技术方面的独创性具有巨大潜力，可以加速药物发现并提高小分子药物开发的成功率。我们很高兴能够支持 Superluminal 团队推进其差异化方法以选择先导项目候选人。” GPCR 是一大家族整合膜蛋白，是细胞信号传导的关键调节器。在 850 种 GPCR 中，70% 未使用药物，只有 138 种具有实验性活性状态的蛋白质结构。 “决定专注于 GPCR 是我们想研究天然状态的蛋白质的愿望。 “我们的方法使我们能够以动态的方式研究蛋白质，探索蛋白质可以采用的多种构象，”D'Cruz 先生说。“通过理解和利用这些动态特性，我们可以在细胞和身体的自然环境中以积极的方式进行干预。”