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凶猛的生物技术名称构造治疗为“ ...
凶猛的生物技术将构造治疗命名为2021年波士顿的“凶猛15”生物技术公司之一 - 2021年9月27日 - 构造治疗今天宣布，凶猛的生物技术已将其命名为2021年凶猛的15个生物技术公司之一，将其指定为最有利的早期生物技术公司之一。“构造很高兴被以凶猛的15公司区分，认可了我们对新型GPCR靶向疗法的追求，”构造治疗总裁兼首席执行官Alise Reicin说。“在构造中，我们利用了学术创始人的开创性工作，并组建了一个行业专家团队，通过我们的Geode TM平台推进生物学方法，以满足重要的未满足的临床需求。我们期待在公司的这种变革时期内持续势头。” Tectonic的新方法有可能解锁GPCR的完整治疗效用。GCPR是人类生物学的核心，是所有批准药物中大约三分之一用于治疗多种疾病的靶标。然而，GPCR仍然是一个未开发的机会，因为许多受体仍未探索或不受小分子的困扰。不是使用小分子，而是使用其Geode™平台采用生物学方法，该方法旨在克服GPCR生物发现活动中迄今为止遇到的挑战。一种生物学方法将通过提高特异性和促进天然配体为肽或蛋白质的GPCR来解决主要挑战。“在2020年，我们必须庆祝试图从大流行中挖掘世界的最好，最聪明的生物技术。与今年的凶猛15名获奖者交谈表明，即使是全球大流行也无法阻止令人难以置信的医学创新，而且我们正处于一些新的突破性治疗，尽管去年持续了前所未有的破坏，但我们仍在持续发展，” Annalee Armstrong表示，Annalee Annalee Armstrong是Fierce Biotech的高级编辑。“放慢脚步是我们2021年凶猛的15个获胜者的选择。从探索基因疗法的一种新型病毒载体的生物技术到试图破解成纤维细胞的一种靶向抗肿瘤的一种方式，凶猛的生物技术团队听到了一件事，听到了一件事：科学家和专业人士的强大团队团结起来，以一个进步，以推动改变生命的药物。我们很荣幸能向世界展示这一尊敬的新兴生物技术。”凶猛的15庆祝“凶猛”的精神 - 即使面对激烈的竞争，也支持创新和创造力。这是凶猛的生物技术的第19届年度凶猛15选择。一份国际认可的每日报告，涉及30万多个生物技术和制药行业专业人士的网络，Fierce Biotech为订户提供了对当天的热门故事的权威分析。每年，凶猛的生物技术都会评估来自世界各地的数百家早期公司的年度凶猛15名榜单，该列表基于各种因素，例如其技术，合作伙伴关系，风险投资支持者和竞争性的市场地位。
用生成AI和密度在冷冻EM中建模配体...
在原子细节中解决蛋白质 - 配体相互作用是了解小分子如何调节大分子功能的关键。尽管最近的低温电子显微镜（Cryo-EM）进行了分解，但可以对许多复杂的生物分子进行高质量的重建，但是结合的Lig-和S的分辨率通常相对较差。此外，将分子模型构建和完善分子模型的自动化方法主要集中在蛋白质上，并且可能不会针对小分子配体的各种特性进行优化。在这里，我们提出了一种将生成性人工智能（AI）与低温EM密度引导的模拟整合在一起，以将配体拟合到实验图中。使用三个输入：1）蛋白质氨基酸序列，2）配体规范，以及3）实验性的冷冻EM图，我们验证了我们在一组生物医学相关的蛋白质配体复合物上验证了我们的方法，包括激酶，GPCR和溶质转运蛋白，在AI培训数据中都不存在。在生成AI不足以预测实验姿势的情况下，将柔性拟合整合到分子动力学模拟中，相对于沉积的结构从40-71％到82-95％的分子模拟拟合的整合改善了配体模型对图。这项工作提供了一个直接的模板，用于集成生成的AI和密度引导的模拟，以在配体 - 蛋白质复合物的低温EM地图中自动化模型构建，并在新型调节剂和药物的表征和设计中使用潜在的应用。
针对“不可用药”的转录因子的进展......
DNA 结合转录因子 (TF) 是真核蛋白质组中最重要的蛋白质类别之一 1 。通过结合特定 DNA 位点并控制近距离基因的转录输出，TF 在几乎所有细胞基因组的调控中发挥着基础性作用 2 。TF 通过差异地调节共同的遗传密码来决定多细胞生物中单个细胞的身份和命运，并通过充当细胞信号传导网络中的终点来负责快速协调对内部和外部刺激的反应 3 , 4 。据估计，人类基因组中至少有 1,600 种 TF，其中约 19% 与疾病表型相关 1 。鉴于其对生物学的重要性，TF 是疾病的常见驱动因素并且代表着诱人的治疗靶点 3 , 5 , 6 。近二十年前，James Darnell 在抗癌治疗的背景下最好地概括了直接 TF 调节剂的巨大潜力 5 。他强调，鉴于 TF 在选择性基因调控中的基础作用，它们比 GPCR 或激酶等上游信号蛋白更有能力进行高度特异性的疾病调节。也就是说，一种假设的失调 TF 抑制剂可以通过仅抑制由该 TF 驱动的转录程序来限制毒性，同时提高疗效，而不会产生有时与抑制与疾病无关的多个信号网络相关的信号蛋白有关的附带损害 7,8 。由于单个 TF 通常只调节一组有限的基因靶点，这些靶点受其 DNA 结合功能控制
我们能对扣押进行面板化吗？
癫痫发作仍然是药物发现和开发过程中人员流失的重要原因，导致竞争力下降、延误和成本增加。目前的检测方法依赖于旨在支持临床试验的体内研究中的观察结果，例如震颤或其他异常运动。这些迹象可能会被遗漏或误解；因此，药物引起的癫痫发作的明确确认需要进行后续脑电图研究。使用自动视频系统记录和分析动物运动的体内癫痫发作检测已经取得了进展。尽管如此，最好能够尽早预测癫痫发作风险，以便在发现早期消除责任，同时药物化学家可以选择制造潜在的新药。常规早期筛查可以减少因心脏不良事件而导致的人员流失；我们能否使用类似的方法减少因癫痫发作而导致的人员流失？具体来说，微电极阵列可用于检测干细胞衍生神经元中的潜在癫痫发作信号。此外，有明确证据表明神经元电压门控和配体门控离子通道、GPCR 和转运蛋白与癫痫发作有关。在应激或炎症状态下与周围神经胶质细胞的相互作用也会调节神经元的离子通道功能，这增加了癫痫发作预测的难度。现在正是评估开发与一组预测癫痫发作的离子通道检测相关的癫痫发作体外评估机会的好时机，目的是在设计阶段影响结构-活性关系并消除预测与促癫痫状态相关的化合物。
利多卡因通过激活苦味受体 T2R14 诱导头颈部鳞状细胞癌细胞凋亡
摘要 头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 由于诊断较晚、转移率高和治疗方案不佳而死亡率高。目前的治疗方法具有侵入性和侵略性，导致患者生活质量 (QoL) 严重下降。开发既有效又局部和/或有针对性的新型治疗方法以延长生存期并保持 QoL 至关重要。利多卡因是一种用于 HNSCC 手术的局部麻醉剂。利多卡因还能激活苦味 (味觉家族 2) 受体 14 (T2R14)。T2R 是 G 蛋白偶联受体 (GPCR)，当被激活时会增加细胞内 Ca 2+。T2R 在粘膜上皮中表达，包括头部和颈部的内部区域，是可接触的药物靶点。在这里，我们表明利多卡因会增加几种 HNSCC 细胞系中的细胞内 Ca 2+ 并降低 cAMP。内质网释放的 Ca 2+ 导致线粒体吸收 Ca 2+。GPCR 抑制剂和 T2R14 拮抗剂 6-甲氧基黄烷酮可阻断 Ca 2+ 动员。利多卡因激活 T2R14 可使线粒体膜去极化、抑制细胞增殖并诱导细胞凋亡。利多卡因可激活 caspase-3 和 -7 裂解，并增加总 caspase 蛋白水平，尽管 mRNA 产生没有变化。即使在存在蛋白质合成抑制剂环己酰亚胺的情况下，总和裂解的 caspase 产物均上调。这表明泛素-蛋白酶体系统受到抑制。了解利多卡因在 HSNCC 中诱导的细胞凋亡对于利用其化疗效果作为治疗选择至关重要。此外，未来对 HNSCC 患者 T2R14 表达的研究可以为实施利多卡因作为靶向局部治疗提供参考。关键词：G 蛋白偶联受体、钙、环磷酸腺苷、麻醉剂、化学感应受体
神经退行性和神经保护作用的溶血磷脂受体
中枢神经系统（CNS）是最复杂的生理系统之一，CNS疾病的治疗代表了主要医疗需求的领域。中枢神经系统的一个关键方面是它缺乏再生，因此损害通常是永久性的。损害通常会导致神经变性，因此神经保护的策略可能会导致重大医学进展。G蛋白偶联受体（GPCR）家族是主要受体类别之一，它们在临床上已成功地靶向。一类GPCR是由生物活性溶血磷脂激活的GPCR，尤其是配体，尤其是鞘氨氨酸-1-磷酸盐（S1P）和溶血磷脂酸（LPA）。研究越来越多地证明了S1P和LPA及其受体在生理和疾病中发挥的重要作用。在这篇综述中，我描述了S1P和LPA受体在神经变性中的作用以及在神经保护中的潜在作用。我们对S1P受体作用的大部分理解都是通过药理学工具。这样的工具，fingolimod（也称为fty720），它是一种S1P受体激动剂，但在免疫系统中的功能拮抗剂，在多发性硬化症中通过产生淋巴细胞减少自身免疫性攻击，在多发性硬化症中具有临床上有效。但是，有证据表明芬诺莫德也是神经保护作用。此外，Fingolimod在许多其他神经病理学中都具有神经保护作用，包括中风，帕金森氏病，亨廷顿氏病，RETT综合征，阿尔茨海默氏病等。LPA受体似乎也参与其中，在各种神经病理学中被上调。LPA受体的拮抗剂或突变，尤其是LPA 1，在各种疾病中具有神经保护作用，包括皮质发育，创伤性脑损伤，脊髓损伤，中风等。最后，LPA受体可能与其他受体相互作用，包括与可塑性相关基因的功能相互作用。
出版物 Liebing AD、Rabe P、Krumbholz P、Zieschang C、Bischof F、Schulz A、Billig S、Birkemeyer C、Pillaiyar T、Garcia- Marcos M、Kraft R、Stäu
出版物 Liebing AD, Rabe P, Krumbholz P, Zieschang C, Bischof F, Schulz A, Billig S, Birkemeyer C, Pillaiyar T, Garcia-Marcos M, Kraft R, Stäubert C (2025) 琥珀酸受体 1 信号转导相互依赖于亚细胞定位和细胞代谢。 FEBS J doi:10.1111/febs.17407 Röthe J, Kraft R , Ricken A, Kaczmarek I, Matz-Soja M, Winter K, Dietzsch AN, Buchold J, Ludwig MG, Liebscher I, Schöneberg T, Thor D (2024) 小鼠粘附 GPCR GPR116/ADGRF5 在胰岛调节中具有双重功能生长抑素释放和胰岛发育。共同生物学7：104。 Kaczmarek I、Wower I、Ettig K、Kuhn C、Kraft R、Landgraf K、Körner A、Schöneberg T、Horn S、Thor D (2023) 使用创新的 RNA-seq 数据库 FATTLAS 识别参与脂肪组织功能的 GPCR。iScience 26:107841。Peters A、Rabe P、Liebing AD、Krumbholz P、Nordström A、Jäger E、Kraft R、Stäubert C (2022) 羟基羧酸受体 3 和 GPR84 – 两种在先天免疫细胞中具有相反功能的代谢物感应 G 蛋白偶联受体。Pharmacol Res 176:106047。 Rabe P、Liebing AD、Krumbholz P、Kraft R、Stäubert C (2022) 琥珀酸受体 1 抑制对谷氨酰胺上瘾的癌细胞的线粒体呼吸。Cancer Lett 526:91-102。Peters A、Rabe P、Krumbholz P、Kalwa H、Kraft R、Schöneberg T、Stäubert C (2020) 羟基羧酸受体 3 和 G 蛋白偶联受体 84 的自然偏向信号传导。Cell Commun Signal 18:31。Röthe J、Kraft R、Schöneberg T、Thor D (2020) 探索原发性胰腺胰岛中的 G 蛋白偶联受体信号传导。Biol Proced Online 22:4。 Stegner D, Hofmann S, Schuhmann MK, Kraft P, Herrmann AM, Popp S, Höhn M, Popp M, Klaus V, Post A, Kleinschnitz C, Braun A, Meuth SG, Lesch KP, Stoll G, Kraft* R , Nieswandt* B (2019) Orai2 介导的电容性 Ca 2+ 条目的丢失具有神经保护作用急性缺血性中风。笔画 50：3238-3245。 Röthe* J、Thor* D、Winkler J、Knierim AB、Binder C、Huth S、Kraft R、Rothemund S、Schöneberg T、Prömel S (2019) 粘附 GPCR 卵白蛋白参与调节胰岛素释放。 Cell Rep 26:1573-1584。Kraft R (2015) 神经系统中的 STIM 和 ORAI 蛋白。Channels (Austin) 9:235-243。Michaelis M、Nieswandt B、Stegner D、Eilers J、Kraft R (2015) STIM1、STIM2 和 Orai1 调节钙池操纵的钙内流和小胶质细胞的嘌呤能激活。Glia 63:652-663。Kallendrusch S、Kremzow S、Nowicki M、Grabiec U、Winkelmann R、Benz A、Kraft R、Bechmann I、Dehghani F、Koch M (2013) G 蛋白偶联受体 55 配体 L-α-溶血磷脂酰肌醇在兴奋毒性损伤后发挥小胶质细胞依赖性神经保护作用。 Glia 61:1822-1831。Wegner F、Kraft R、Busse K、Härtig W、Leffler A、Dengler R、Schwarz J（2012 年）分化的人类中脑衍生神经祖细胞表达含有 α2β 亚基的兴奋性士的宁敏感甘氨酸受体。PLoS One 7:e36946。
利多卡因通过激活苦味受体 T2R14 诱导头颈部鳞状细胞癌细胞凋亡
摘要 头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 由于诊断较晚、转移率高和治疗方案不佳而死亡率高。目前的治疗方法具有侵入性和侵略性，导致患者生活质量 (QoL) 严重下降。开发既有效又局部和/或有针对性的新型治疗方法以延长生存期并保持 QoL 至关重要。利多卡因是一种用于 HNSCC 手术的局部麻醉剂。利多卡因还能激活苦味 (味觉家族 2) 受体 14 (T2R14)。T2R 是 G 蛋白偶联受体 (GPCR)，当被激活时会增加细胞内 Ca 2+。T2R 在粘膜上皮中表达，包括头部和颈部的内部区域，是可接触的药物靶点。在这里，我们表明利多卡因会增加几种 HNSCC 细胞系中的细胞内 Ca 2+ 并降低 cAMP。内质网释放的 Ca 2+ 导致线粒体吸收 Ca 2+。GPCR 抑制剂和 T2R14 拮抗剂可阻断 Ca 2+ 动员。利多卡因激活 T2R14 可使线粒体膜去极化、抑制细胞增殖并诱导细胞凋亡。利多卡因激活 caspase-3 和 -7 裂解，并增加总 caspase 蛋白水平，尽管 mRNA 产生没有变化。即使在存在蛋白质合成抑制剂环己酰亚胺的情况下，总和裂解的 caspase 产物均上调。这表明泛素-蛋白酶体系统受到抑制。了解利多卡因在 HSNCC 中诱导的细胞凋亡对于利用其化疗效果作为治疗选择至关重要。此外，未来对 HNSCC 患者中 T2R14 表达的研究可以为实施利多卡因作为靶向局部治疗提供见解。关键词：G 蛋白偶联受体、钙、环磷酸腺苷、麻醉剂、化学感应受体
gpr125（adgra3）是一种可启动的粘附GPCR，它以DLG1运输到基底外侧膜，并调节上皮层状极性
G蛋白 - 偶联受体（GPCR）的粘附家族由N末端较大的细胞外区域定义，该区域包含各种与粘附相关的结构域和高度保守的GPCR-Autoprototepotepotepotepotion-apoprotey-oprotote-oprotote-oprotote-oprotote-oprote-oprote-oprote-oprote-oprote-oprote-oprote-opersy-to诱导（增益）结构域，后者是位于典型的七跨透明型跨型跨型跨型跨型跨型跨型区域的后者。这些受体被广泛表达，并参与了各种功能，包括发育，血管生成，突触形成和肿瘤发生。gpr125（ADGRA3）是孤儿粘附GPCR，已显示可调节胃部胃肠杆中的平面细胞极性，但其生化特性和在哺乳动物细胞中的作用仍然很少仍然未知。在这里，我们表明，当在犬肾上皮MDCK细胞和人类胚胎肾Hek293细胞中表达时，人类GPR125可能会经历顺式蛋白质解。在受体生物合成的早期阶段，裂解似乎发生在增益域内的非典型GPCR蛋白水解位点。产品，即，N-ter-minal和c末端片段似乎在自蛋白解析后保持相关，如其他粘附GPCR所观察到的。此外，在极化MDCK细胞中，GPR125专门募集到质膜的基底外侧结构域。募集可能需要C末端PDZ障碍 - GPR125的结合基序及其与细胞蛋白DLG1的相互作用。敲低的GPR125以及DLG1的敲低导致在MDCK细胞的Matrigel 3D培养物中形成具有多个Lu-ens的异常囊肿。与多弹性表型一致，在GPR125 -KO MDCK细胞中，有丝分裂的纺锤体在囊肿发生过程中不正确。因此，基底外侧蛋白GPR125是一种可自启动的Adhe-Sion GPCR，似乎在上皮细胞中的脂质极性中起着至关重要的作用。
gαs对于β-arrestin耦合是可拨的，但决定了GRK ...
β -arrestin在G蛋白 - 耦合受体（GPCR）内在化，传统和信号传导中起关键作用。β-抑制蛋白是否独立于G蛋白 - 介导的信号传导尚未完全阐明。使用基因组编辑的研究的研究表明，G蛋白对于通过GPCRS的促丝分裂原激活蛋白激酶激活至关重要，而β-抑制蛋白在信号分区 - 室化中起更为重要的作用。然而，在没有G蛋白的情况下，GPCR可能不会激活β -arrestin，从而限制了将G蛋白与β -arrestin介导的信号事件区分开的能力。我们使用β2-肾上腺素能受体（β2AR）及其在人类胚胎肾脏中表达的β2AR-C尾突变体293个细胞野生型或CRISPR - CAS9基因 - cas9基因编辑，编辑为GαS，β-arrestin1/2，或GPCR ki-Nases 2/3/5/6组合的群体结合量的cas9基因 - 控制基因表达中的暂停。我们发现，β2AR和β-甲素构象变化，β-甲素的募集和受体内在化不需要GαS，但是GαS决定了参与β-arrestin募集的GPCR激酶。通过RNA-Seq分析，我们发现蛋白激酶A和有丝分裂原活化的蛋白激酶基因信号通过刺激野生型和β2AR在野生型和β-arrestin1/2-kO细胞中激活，但在GαS-KO细胞中不存在。 这些结果通过在相应的KO细胞中表达gαs并在野生型细胞中沉降β-阻滞蛋白来验证。 这些发现扩展到表达内源性β2AR水平的细胞系统。通过RNA-Seq分析，我们发现蛋白激酶A和有丝分裂原活化的蛋白激酶基因信号通过刺激野生型和β2AR在野生型和β-arrestin1/2-kO细胞中激活，但在GαS-KO细胞中不存在。这些结果通过在相应的KO细胞中表达gαs并在野生型细胞中沉降β-阻滞蛋白来验证。这些发现扩展到表达内源性β2AR水平的细胞系统。总体而言，我们的结果支持GS对于β2AR促进的蛋白激酶A和有丝分裂原激活的蛋白激酶基因表达特征至关重要，而β-arrestins启动了调节GαSS驱动核转录活性的信号传导事件。