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World File Search SystemGPR84
针对巨噬细胞的代谢传感开关GPR84用于癌症免疫疗法
抽象引入是肿瘤微环境的主要组成部分之一，与肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）具有对T细胞的深刻抑制活性，并促进肿瘤从免疫检查点阻滞治疗中逃脱。因此，将这种促肿瘤型转换为抗肿瘤的表型是增强对癌症的适应性免疫力的重要策略。然而，已经描述了癌症促肿瘤分化的大量机制，代谢转换为TAMS的抗肿瘤性特性是难以捉摸的。来自多个肿瘤模型的单细胞转录组数据的无偏分析的材料和方法，我们发现了抗肿瘤的TAMS唯一表达特异性脂肪酸受体的高度升高水平，G蛋白偶联受体84（GPR84）。小鼠中GPR84的遗传消融导致巨噬细胞的促炎极化受损，同时增强其抗炎表型。 相比之下，其激动剂（6-N- octylaminouracil（6-OAU））通过增强的STAT1途径激活了促炎表型。 此外， 6-OAU治疗显着降低了肿瘤的生长，并提高了抗PD-1治疗的抗肿瘤功效。 总体而言，我们报告了先前未欣赏的脂肪酸受体GPR84，它是策划抗肿瘤巨噬细胞极化的重要代谢感应开关。 GPR84的药理学激动剂有望重塑并逆转免疫抑制性TME，从而恢复癌症的反应性，以克服对免疫检查点阻滞的抵抗力。小鼠中GPR84的遗传消融导致巨噬细胞的促炎极化受损，同时增强其抗炎表型。相比之下，其激动剂（6-N- octylaminouracil（6-OAU））通过增强的STAT1途径激活了促炎表型。6-OAU治疗显着降低了肿瘤的生长，并提高了抗PD-1治疗的抗肿瘤功效。总体而言，我们报告了先前未欣赏的脂肪酸受体GPR84，它是策划抗肿瘤巨噬细胞极化的重要代谢感应开关。GPR84的药理学激动剂有望重塑并逆转免疫抑制性TME，从而恢复癌症的反应性，以克服对免疫检查点阻滞的抵抗力。GPR84的药理学激动剂有望重塑并逆转免疫抑制性TME，从而恢复癌症的反应性，以克服对免疫检查点阻滞的抵抗力。
mTOR抑制克服了RSK3介导的小细胞肺癌中BET抑制剂的抗性
引言非酒精性脂肪肝病（NAFLD）是全球最常见的慢性肝病（1-6）。nafld包括一系列定义明确的阶段，包括简单的脂肪肝（NAFL），这是一种良性疾病和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。NASH通过激活炎症性级联反应和纤维发生，发展为肝硬化和肝细胞癌（HCC）（2，3）。NASH的主要危险因素包括肥胖，胰岛素抵抗，葡萄糖不耐症或2型糖尿病和血脂异常（4、5）等代谢疾病。尽管NASH的患病率与全球肥胖症大流行，对前者的有效治疗策略的同时增长（1，6）。患者必须接受肝移植以防止NASH的进展。NAFLD进展中涉及的关键事件是肝脂肪毒性是由周围组织（主要是脂肪组织）或肝脂肪性增加的过量自由脂肪酸（FFA）涌入引起的。肝脂肪毒性发生在肝细胞管理和导出FFA作为甘油三酸酯（TGS）的能力时。
中链脂肪酸通过免疫调节受体GPR84
1型糖尿病（T1D）是一种自身免疫性疾病，导致胰腺β细胞破坏。coxsackievivirus B3（CVB3）感染和黑色素瘤分化相关蛋白5依赖性（依赖MDA5）抗病毒反应与T1D发育有关。IFIH1中的突变（编码为MDA5）与T1D易感性相关，但是这些突变如何促进T1D尚不清楚。Utilizing nonobese diabetic (NOD) mice lacking Ifih1 expression ( KO ) or containing an in-frame deletion within the ATPase site of the helicase 1 domain of MDA5 (Δ Hel1 ), we tested the hypothesis that partial or complete loss-of-function mutations in MDA5 would delay T1D by impairing proinflammatory pancreatic macrophage and T cell responses.在雌性点头和KO小鼠中开发的自发T1D类似，但在δHEL1小鼠中显着延迟，这可能部分是由于髓样衍生的抑制细胞同时增加。有趣的是，与点头小鼠相比，KO雄性小鼠自发性T1D增加了。虽然点头和KO小鼠产生了CVB3加速的T1D，而δHEL1小鼠则部分是由于I型IFN，胰腺浸润TNF +巨噬细胞，IFN-γ + CD4 + T细胞和perforin + CD8 + T细胞的部分保护。 此外，与野生型MDA5相比，δHEL1 MDA5蛋白减少了ATP水解。 我们的结果表明，MDA5功能受阻会延迟T1D，但MDA5的损失促进了T1D。虽然点头和KO小鼠产生了CVB3加速的T1D，而δHEL1小鼠则部分是由于I型IFN，胰腺浸润TNF +巨噬细胞，IFN-γ + CD4 + T细胞和perforin + CD8 + T细胞的部分保护。此外，与野生型MDA5相比，δHEL1 MDA5蛋白减少了ATP水解。我们的结果表明，MDA5功能受阻会延迟T1D，但MDA5的损失促进了T1D。
出版物 Liebing AD、Rabe P、Krumbholz P、Zieschang C、Bischof F、Schulz A、Billig S、Birkemeyer C、Pillaiyar T、Garcia- Marcos M、Kraft R、Stäu
出版物 Liebing AD, Rabe P, Krumbholz P, Zieschang C, Bischof F, Schulz A, Billig S, Birkemeyer C, Pillaiyar T, Garcia-Marcos M, Kraft R, Stäubert C (2025) 琥珀酸受体 1 信号转导相互依赖于亚细胞定位和细胞代谢。 FEBS J doi:10.1111/febs.17407 Röthe J, Kraft R , Ricken A, Kaczmarek I, Matz-Soja M, Winter K, Dietzsch AN, Buchold J, Ludwig MG, Liebscher I, Schöneberg T, Thor D (2024) 小鼠粘附 GPCR GPR116/ADGRF5 在胰岛调节中具有双重功能生长抑素释放和胰岛发育。共同生物学7：104。 Kaczmarek I、Wower I、Ettig K、Kuhn C、Kraft R、Landgraf K、Körner A、Schöneberg T、Horn S、Thor D (2023) 使用创新的 RNA-seq 数据库 FATTLAS 识别参与脂肪组织功能的 GPCR。iScience 26:107841。Peters A、Rabe P、Liebing AD、Krumbholz P、Nordström A、Jäger E、Kraft R、Stäubert C (2022) 羟基羧酸受体 3 和 GPR84 – 两种在先天免疫细胞中具有相反功能的代谢物感应 G 蛋白偶联受体。Pharmacol Res 176:106047。 Rabe P、Liebing AD、Krumbholz P、Kraft R、Stäubert C (2022) 琥珀酸受体 1 抑制对谷氨酰胺上瘾的癌细胞的线粒体呼吸。Cancer Lett 526:91-102。Peters A、Rabe P、Krumbholz P、Kalwa H、Kraft R、Schöneberg T、Stäubert C (2020) 羟基羧酸受体 3 和 G 蛋白偶联受体 84 的自然偏向信号传导。Cell Commun Signal 18:31。Röthe J、Kraft R、Schöneberg T、Thor D (2020) 探索原发性胰腺胰岛中的 G 蛋白偶联受体信号传导。Biol Proced Online 22:4。 Stegner D, Hofmann S, Schuhmann MK, Kraft P, Herrmann AM, Popp S, Höhn M, Popp M, Klaus V, Post A, Kleinschnitz C, Braun A, Meuth SG, Lesch KP, Stoll G, Kraft* R , Nieswandt* B (2019) Orai2 介导的电容性 Ca 2+ 条目的丢失具有神经保护作用急性缺血性中风。笔画 50：3238-3245。 Röthe* J、Thor* D、Winkler J、Knierim AB、Binder C、Huth S、Kraft R、Rothemund S、Schöneberg T、Prömel S (2019) 粘附 GPCR 卵白蛋白参与调节胰岛素释放。 Cell Rep 26:1573-1584。Kraft R (2015) 神经系统中的 STIM 和 ORAI 蛋白。Channels (Austin) 9:235-243。Michaelis M、Nieswandt B、Stegner D、Eilers J、Kraft R (2015) STIM1、STIM2 和 Orai1 调节钙池操纵的钙内流和小胶质细胞的嘌呤能激活。Glia 63:652-663。Kallendrusch S、Kremzow S、Nowicki M、Grabiec U、Winkelmann R、Benz A、Kraft R、Bechmann I、Dehghani F、Koch M (2013) G 蛋白偶联受体 55 配体 L-α-溶血磷脂酰肌醇在兴奋毒性损伤后发挥小胶质细胞依赖性神经保护作用。 Glia 61:1822-1831。Wegner F、Kraft R、Busse K、Härtig W、Leffler A、Dengler R、Schwarz J（2012 年）分化的人类中脑衍生神经祖细胞表达含有 α2β 亚基的兴奋性士的宁敏感甘氨酸受体。PLoS One 7:e36946。
COVID-19的空间转录组表征肺炎鉴定了与组织损伤有关的免疫电路 富马酸二甲酯调节短期治疗后的营养不良疾病计划 压力增强的心脏lncrna morrbid保护心... 具有有效体内活性的第一类多功能TYMS非经典抗叶酸抑制剂，可延长生存率 miRNA/CXCR4信号轴损害糖尿病关键肢体缺血中的单伏和血管生成 ADCC激活抗体与先天性人类巨细胞病毒传播的风险降低有关 通过成年和糖尿病的分支链氨基酸的纵向轨迹 映射钠诱导的代谢重编程 mTOR抑制克服了RSK3介导的小细胞肺癌中BET抑制剂的抗性 中链脂肪酸通过免疫调节受体GPR84 抑制脂肪毒性诱导的肝纤维化 MDA5依赖性反应有助于自身免疫性糖尿病进展和阻碍 lenvatinib或抗VEGF与抗PD-1结合使用...
引入严重的SARS-COV-2感染后死亡与抗病毒反应和免疫介导的肺损伤主要有关（1）。在组织病理学上，covid-19肺炎与弥漫性肺泡损伤（DAD），纤维化，白细胞浸润和微血管血栓形成有关（2-4）。爸爸的特征包括肺泡壁增厚，间质膨胀，透明膜沉积和肺细胞增生。研究人员已经开始描述肺病理学的转录组特征，尽管这些曲线旨在评估SARS-COV-2感染的细胞影响（5-7）。据我们所知，后期严重的器官病态与高水平的感染或活性病毒复制不一致（8、9）。在严重病例的肺组织中，检测SARS-COV-2 RNA或抗原的可变性支持了一种炎症的疾病模型（5，9）。与广泛的严重肺泡损伤相关的免疫贡献者和生物途径尚不清楚；因此，对COVID-19的病理特征有更深入的了解将补充组织和血液基免疫特征的知识越来越多（10）。先进的空间分析技术提供了识别原位蛋白质和RNA分布的工具，从而可以在感兴趣的特定组织学特征中及其周围解剖生物学过程（BPS）（11，12）。我们使用了高级，多重的ISH组织分析平台，以从3例患者的肺样本中多个空间离散区域的多个空间离散区域发电