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扩展了由CDR和NACC FTLD评估的表型光谱在遗传额颞痴呆中
注意：年龄，教育，MMSE，FRS和临床评级量表得分显示为平均值（标准偏差）。请注意，FRS可在440个突变载体（187 C9orf72，178 GRN，75 MAPT）和252个对照中使用。与对照组相比，使用线性回归，与对照组相比，BOLD项目与对照组有显着不同（斜体化项目的差异明显较小），而对照组，突变组之间的逻辑回归以及性别差异的卡方（p <0.005）。其他差异显示为：与C9ORF72相比，明显受损/年轻/更多的男性； B与GRN相比，B明显受损/年轻；或与MAPT突变载体相比，C大大受损/较少的教育年份。缩写：CDR Plus NACC FTLD；临床痴呆评级痴呆症分期仪器加上国家阿尔茨海默氏症的协调中心行为和语言领域； FRS，ftd评级量表GRN，progranulin; MAPT，微管相关蛋白Tau； MMSE，小型国家考试。
ftld-grn中的神经胶质：从支持演员到领导角色
progranulin和TDP-43神经退行性疾病之间的缺失联系，其无情进行的临床课程和稀疏的治疗选择，负责全球范围内的大量发病率和死亡率。这些疾病是通过进行性运动和/或认知功能障碍在临床上表征的，并在病理上通过在脆弱的神经元种群中堆积错误的蛋白质在病理上表征。与神经退行性条件相关的大多数遗传突变直接影响产生，溶解度，细胞内定位或骨料易发蛋白的周转率。但是，ftld-grn是一个显着的例外。在TDP-43夹杂物（FTLD-TDP）的额颞叶脱发子集中，患者在GRN中具有杂合性损失 - 功能突变，从而导致秘密蛋白蛋白预化蛋白的单倍弥补。预胰岛素单倍氨酸导致神经变性的机制和特征性的TDP-43蛋白聚集体仍然是一个重要但未解决的问题。
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额颞痴呆是一种异质性神经退行性疾病，其特征是额叶和颞叶中的神经元丧失。尽管在理解哪些基因与额颞痴呆的病因相关的过程中取得了进展，但这些基因突变如何导致特定皮质区域的细胞损失的生物学基础尚不清楚。在这项工作中，我们合并了来自艾伦脑科学研究所的16个772基因的基因表达数据，并在遗传型额叶痴呆型起始研究中获得了Symp-Tomatic C9orf72，GRN和MAPT突变载体中灰质萎缩的脑图。在C9orf72，GRN和MAPT表达之间以及各个遗传群中的萎缩模式之间没有看到任何signi-ni-firstossion。调整了空间自相关后，1000至5000个基因在每个遗传组中的萎缩模式存在负或正相关，其中最显着相关的基因为TREM2，SSBP3和GPR158（C9orf72，GRN和MAPT和MAPT和MAPT中的MAPT，MXRA和LPA（C9ORF）和LPA（C9orf72中的负相关）（分别为c9orf72），mxra8和lpa（C9OR）（C9） 分别）。过分代表分析确定了与线粒体功能所涉及的基因的负相关性，以及与每个遗传组中血管和神经胶质细胞功能的基因的阳性关联。一组423和700个基因在所有三个地图中均与萎缩模式分别显示出显着的阳性和阴性关联。在富含皮质区域的表达增加的基因富含神经元和小胶质细胞基因，而在萎缩区域中表达增加的基因富含星形胶质细胞和内皮细胞基因。我们的分析表明，这些细胞类型在额颞痴呆中的神经退行性发作中可能比以前假定的神经退行性发作更为活跃，并且对于正相关的细胞标记基因，可能通过神经毒性星形胶质细胞的出现和血液 - 脑障碍物的变化而有可能出现。
DNA 甲基化是 STX6 和其他额颞叶变性遗传风险相关基因位点失调的一个因素
MAPT cg01934064 17 44064242 船体搁板 -0.14 0.024 MAPT cg15323584 17 44022846 5'UTR 搁板 0.11 0.009 MAPT cg17569492 17 44026659 5'UTR 岛 0.09 0.019 MAPT cg12727978 17 44075500 船体露天海域 0.08 0.009 TREM2 cg02828883 6 41131823 TSS1500 露天海域 0.08 0.005 TIA1 cg14434028 2 70452453 船体露天海域 0.08 0.036 TIA1 cg13119546 2 70444039 身体 opensea 0.05 0.041 RUNX2 cg16181497 6 45409732 身体 opensea -0.07 0.042 RUNX2 cg12755953 6 45430813 身体 opensea 0.06 0.039 RUNX2 cg04110902 6 45500999 身体 opensea 0.05 0.038 GRN cg06800040 17 42427647 身体 shelf 0.07 0.022 FTLD1m 按亚型分类：TDP Type A C9orf72 vs CTRL MAPT cg15323584 17 44022846 5'UTR shelf 0.17 0.002 MAPT cg12727978 17 44075500 船体 开海 0.15 0.001 MAPT cg17569492 17 44026659 5'UTR 岛 0.1 0.032 MAPT cg19276540 17 44060353 船体 岛 0.08 0.035 RUNX2 cg12041069 6 45341222 船体 搁板 0.15 0.04 RUNX2 cg17636752 6 45391973 船体 岸 0.09 0.036 RUNX2 cg12755953 6 45430813 船体 开海 0.08 0.026 TIA1 cg14434028 2 70452453 身体 开放海 0.13 0.011 TIA1 cg13119546 2 70444039 身体 开放海 0.06 0.047 TIA1 cg15836561 2 70442511 ExonBnd 开放海 0.06 0.028 TBK1 cg23175599 12 64848891 5'UTR 架 0.1 0.026 TREM2 cg02828883 6 41131823 TSS1500 开放海 0.09 0.017 CCNF cg26647200 16 2482775 身体 架 0.09 0.022 GRN cg06800040 17 42427647 车身搁板 0.08 0.031 GRN cg12837296 17 42426483 5'UTR 开海 0.07 0.033 GRN cg23570245 17 42426011 5'UTR 开海 0.06 0.048 GRN cg08491241 17 42421960 TSS1500 开海 0.06 0.05 SQSTM1 cg05578452 5 179255653 车身开海 0.07 0.005 SQSTM1 cg09046399 5 179264098 3'UTR 开海 0.06 0.025 FTLD1m 亚型：TDP C 型 vs CTRL MAPT cg01934064 17 44064242 船体架 -0.16 0.016 MAPT cg17569492 17 44026659 5'UTR 岛 0.08 0.045 MAPT cg26979107 17 44061355 船体岸 0.06 0.016 MAPT cg22635938 17 44039549 5'UTR 公海 -0.06 0.012 MAPT cg01582587 17 44036817 5'UTR 公海 0.05 0.022 TBK1 cg09999583 12 64878162 船体公海-0.1 0.029 TREM2 cg02828883 6 41131823 TSS1500 公海 0.08 0.009
遗传性额颞叶痴呆症的症状前携带者的纵向脑萎缩率
结果纳入 34 名 GRN 患者、8 名 MAPT 患者和 14 名 C9orf72 致病变异携带者（平均年龄 = 52.1 岁，标准差 = 7.2 岁；66% 为女性）。研究的平均随访时间为 64 ± 33 个月（中位数 = 52；范围 13 – 108）。GRN 致病变异携带者的大脑所有区域的衰退速度均快于参考百分位数曲线，尽管在 45 至 70 岁之间，相对体积仍保持在第 5 至第 75 百分位数之间。在 MAPT 致病变异携带者中，额叶体积在 45 岁时已处于第 5 百分位数，并在 50 至 60 岁之间进一步衰退。颞叶体积在 45 岁时开始于第 50 百分位数，但与其他大脑结构相比，其衰退速度最快。对于 C9orf72 致病变异携带者来说，在 45 岁时，额叶、颞叶、顶叶和小脑的体积就已开始低于参考百分位数曲线的第 5 个百分位数，但直到 60 岁，随着时间的推移，其下降幅度都很小。
表观型 - 基因型 - setD1a和setD2染色质疾病中的相关性
种系病原变异在编码赖氨酸特异性组蛋白甲基转移酶基因setD1a和setD2的两个基因中与神经发育障碍（NDDS）相关，这些神经发育障碍（NDDS）具有发育延迟和先天异常的特征。setD1a和setD2基因产物在染色质介导的基因表达调节中起关键作用。已经检测到一系列染色质基因相关NDD的特异性甲基化发作，并通过改善变异致病性的解释来影响临床实践。为了研究SETD1A和/或SETD2相关的NDD是否与可检测的发作相关，我们使用基于下一代测序的测定法进行了> 2 M CpG的靶向全基因组甲基化分析。比较setD1a变异患者（n = 6）患者甲基化谱的比较没有揭示出强烈的甲基化发作的证据。对SETD2患者组的临床和遗传特征的综述表明，如前所述，截断突变的患者（n = 4，卢斯坎·卢姆综合症； MIM：616831）和具有MISSense CODON 1740的coDON 1740变体[P.Arg1740trp（n = 4 = 4）和P.Argn和P.Argn = 2 grn = arg n = arg n = arg n = arg n = arg n = arg n = arg n = arg 1 grn = 2 grn = rgn = rgn = rgn = rgn = 2 gln = rgn = rgn = rgn = rg1，两个SETD2亚组都表现出甲基化发作，该发作分别以甲基化和高甲基化事件为特征。在密码子1740亚组中，甲基化变化和临床表型在患有P.ARG1740TRP变体的人群中都更为严重。我们还注意到，具有SETD2 -NDD的10例病例中有2例发生了肿瘤。这些发现揭示了SetD2-NDDS中新型的表观遗传型 - 基因型 - 表型相关性，并预测了SETD2密码子1740致病变体的功能获取机制。
渐进关系网络：基于少量脑电图学习解码直觉上肢运动想象
摘要 —脑机接口 (BCI) 是一种连接用户和外部设备的通信工具。在实时 BCI 环境中，每个用户和每个会话都需要进行校准过程。此过程消耗大量时间，阻碍了 BCI 系统在真实场景中的应用。为了避免这个问题，我们采用基于度量的少样本学习方法，使用可以逐步考虑时间和光谱组组合的渐进关系网络 (GRN) 来解码直觉上肢运动想象 (MI)。我们从 25 名受试者那里获取了与直觉上肢运动相关的上臂、前臂和手的 MI 数据。在 1 次、5 次和 25 次设置下，离线分析下的总平均多类分类结果分别为 42.57%、55.60% 和 80.85%。此外，我们可以使用少样本方法在实时机械臂控制场景中展示直观 MI 解码的可行性。五名参与者在饮水任务中可实现 78% 的成功率。因此，我们展示了通过关注人体部位缩短校准时间的在线机械臂控制的可行性，同时也展示了基于所提出的 GRN 适应各种未经训练的直观 MI 解码。
线粒体DNA中氧化链的命运
增强子在基因调节中起着至关重要的作用，对于介导与复杂性状相关的非编码遗传变异的影响至关重要。增强子活性是由转录因子（TFS），表观遗传学机构和遗传变异的细胞类型特异性术。尽管TFS和增强剂之间存在牢固的机械联系，但我们目前缺乏在细胞类型的基因调节网（GRN）中共同分析它们的框架。同样重要的是，我们缺乏一种公正的方法来讲述推断GRN的生物学意义，因为没有完整的地面真理。为了解决这些差距，我们提出了Granie（基因调节网络推断，包括增强剂）和Granpa（基因调节网络绩效分析）。granie（https://git.embl.de/grp-zaugg/granie）基于跨样品的染色质可及性和RNA-Seq的协变（例如个体），而Granpa（https：//git.embl。de/grp-Zaugg/granpa）评估了GRNS的性能，以预测细胞类型的特异性差异表达。我们通过研究巨噬细胞对感染，癌症和包括自身免疫性疾病（自身免疫性疾病的常见遗传特征的反应的基因调节机制）的基因调节机制来揭示其能力。最后，我们的方法将TF PURA识别为炎性巨噬细胞极化的推定调节剂。
额颞叶变性的表观遗传年龄加速度：血液和脑的全面分析
摘要：额颞叶变性（FTLD）包括通过额叶和颞叶变性的病理学来表征的异质疾病。除了FTLD的主要遗传贡献者（例如MAPT，GRN和C9orf72中的突变）外，最近的工作还鉴定了几种表观遗传学修改，包括DLX1中的显着差异DNA甲基化，以及OTUD4的位置。由于衰老仍然是FTLD的主要危险因素之一，因此我们研究了与对照组相比，FTLD中FTLD加速的表观遗传衰老的存在。We calculated epigenetic age in both peripheral blood and brain tissues of multiple FTLD subtypes using several DNA methylation clocks, i.e., DNAmClock Multi , DNAmClock Hannum , DNAmClock Cortical , GrimAge, and PhenoAge, and determined age acceleration and its association with different cellular proportions and clinical traits.在额颞痴呆（FTD）的外周血中观察到了显着的表观遗传年龄加速，即使在核算混杂因素后，与Dnamclock hannum的对照组相比，与患有Dnamclock Hannum的对照组相比，与Dnamclock Hannum的对照组相比，观察到了进行性上的核次核（FTD）和进行性表观遗传年龄的加速。在PSP患者的验尸后皮层组织中，dnamclock多和dnamclock皮质都观察到了类似的趋势，并且在具有GRN突变的FTLD病例中。我们的发现支持，增加外周血中表观遗传年龄加速度的加速可能是PSP的指标，并且在较小程度上是FTD。
与零星的主要进行性失语症进行比较
主要的进行性失语症最常见的是一种零星的疾病，但在某些情况下，它可能是遗传性的。这项研究旨在与零星疾病中的规范非流动性，语义和徽标亚型相比，在原发性渐进性失语症的遗传形式的临床，认知和成像表型下。遗传原发性进行性失语症的参与者被从国际多中心遗传额颞痴呆痴呆倡议研究中巡回，并与健康对照组以及一群零星的原发性进步失语症进行了比较。使用遗传额颞痴呆倡议语言，行为，神经精神病学和运动量表评估症状。 参与者还接受了认知评估和3 t体积T1加权MRI。 一个C9ORF72（2％），1 MAPT（6％）和17 GRN（44％）有症状的突变载体诊断为主要进行性失语症。 在GRN队列中，有47％的人诊断出非流量变异的主要进行性失语症，而53％的原发性失语症综合征不符合三种子类型中的任何一个，称为诊断标准，称为原发性渐进性失语症。 遗传非流动变体的表型主要与零星的非浮雕变体主要进行性失语症重叠，尽管存在相关的非典型帕金森氏症综合征的存在是零星的特征，这是零星的特征和不是遗传疾病。 遗传和零星原发性进行性失语症之间存在重叠的症状使用遗传额颞痴呆倡议语言，行为，神经精神病学和运动量表评估症状。参与者还接受了认知评估和3 t体积T1加权MRI。一个C9ORF72（2％），1 MAPT（6％）和17 GRN（44％）有症状的突变载体诊断为主要进行性失语症。在GRN队列中，有47％的人诊断出非流量变异的主要进行性失语症，而53％的原发性失语症综合征不符合三种子类型中的任何一个，称为诊断标准，称为原发性渐进性失语症。遗传非流动变体的表型主要与零星的非浮雕变体主要进行性失语症重叠，尽管存在相关的非典型帕金森氏症综合征的存在是零星的特征，这是零星的特征和不是遗传疾病。遗传和零星原发性进行性失语症之间存在重叠的症状主要的渐进性失语症 - 而不是其他明智的群体与散发性亚型不同，在相对较大的表达中，语法/语法受损，以及其他语言缺陷。在遗传非流量变异的主要进行性失语组中，MRI在MRI上看到的萎缩模式与零星的非流动变体主要进行性渐进性失语群体重叠，尽管皮质的后部受累更加后，而较高的主要渐进性则与另外一项指定的群体相关，特别是在相关方面，特别是在彼此之间进行了互动，并且彼此之间存在着奇异的原则。还有眶额皮质和内侧颞叶的萎缩。