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World File Search SystemGSK126
GSK126
GSK126 是 zest 同源物 2 的组蛋白赖氨酸甲基转移酶增强子 (EZH2；IC 50 = 9.9 nM) 的抑制剂。1 它对 EZH2 的选择性优于 EZH1 (IC 50 = 680 nM) 和多种含有 SET 结构域和不含有 SET 结构域的甲基转移酶 (IC 50 s = 13->100 µM)。GSK126 (7-252 nM) 可降低表达野生型或突变型 EZH2 的多种弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLCBL) 细胞中组蛋白 H3 (H3K27me3) 上赖氨酸 27 的整体三甲基化。当以每天 50 mg/kg 的剂量给药时，它还可以减少 Pfeiffer DLBCL 小鼠异种移植模型中的肿瘤生长。 GSK126 (10 µM) 可诱导从患有 1 型糖尿病的青少年患者或无糖尿病的成年人中分离的人胰腺外分泌细胞产生胰岛素和葡萄糖刺激的胰岛素分泌。2 它还可降低 H3K27me3 水平并诱导原代人胰腺导管上皮细胞分泌胰岛素和葡萄糖刺激的胰岛素分泌。
对糖尿病的TazeMetostat药物的插图评论
tazemetostat是一种抗肿瘤药，用于治疗晚期上皮性肉瘤，这是一种罕见的慢慢生长组织癌，通过防止肿瘤或癌细胞的形成。当无法通过手术去除恶性肿瘤或已转移到身体的其他区域时，则使用TazeMetostat。对于特定表观遗传调节，TazeMetostat阻断了Zeste同源2 EHZ2的增强子。EHZ2的增加会导致基因突变，从而诱导个体肉瘤，并可以鼓励癌症的生长。FDA最近对这种口服药物的清除。此外，TazeMetostat提供了案例研究的数据，该案例研究表明GSK126可能会促进从具有1型糖尿病（T1D）供体的外分泌细胞转化为β细胞，因此部分恢复了胰岛素活性。研究人员研究了使用小分子抑制剂的可能性，即靶向EHZ2甲基转移酶蛋白的GSK126，以促进1型糖尿病中的β细胞再生。他们的发现最近发表在《信号转导和靶向治疗》杂志上。
2023韩国糖尿病协会的糖尿病临床实践指南糖尿病通过AMPK/EZH2/...
背景：糖尿病引起的心脏纤维化是糖尿病心肌病的主要机制之一。作为一种常见的His-甲基甲基转移酶，Zeste同源2（EZH2）的增强子与多个器官的纤维化进展有关。但是，尚未阐明EZH2在糖尿病心肌纤维化中的机制。方法：在当前的研究中，建立了大鼠和小鼠糖尿病模型，通过超声心动图评估了大鼠和小鼠的左心室功能，并通过Masson染色评估了大鼠心室的纤维化。原发性大鼠心室纤维爆炸在体外培养并用高葡萄糖（Hg）刺激。分析了组蛋白H3赖氨酸27（H3K27）三甲基 - EZH2和心肌纤维化蛋白的表达。结果：在STZ诱导的糖尿病性心室组织和HG诱导的原发性心室成纤维细胞体外，H3K27三甲基蛋白增加增加，EZH2的磷酸化降低。用GSK126抑制EZH2，抑制了心脏成纤维细胞的激活，分化和迁移，以及Hg诱导的纤维化蛋白的过表达。 机械研究表明，HG通过失活AMP激活的蛋白激酶（AMPK）在THR311上的磷酸化降低，该蛋白激酶（AMPK）在转录上抑制过氧化物酶体增殖物激活的受体γ（PPAR-γ）的表达以促进Fi-Brablasts激活和分化。 结论：我们的数据显示AMPK/EZH2/PPAR-γ信号途径与HG诱导的心脏纤维化有关。用GSK126抑制EZH2，抑制了心脏成纤维细胞的激活，分化和迁移，以及Hg诱导的纤维化蛋白的过表达。机械研究表明，HG通过失活AMP激活的蛋白激酶（AMPK）在THR311上的磷酸化降低，该蛋白激酶（AMPK）在转录上抑制过氧化物酶体增殖物激活的受体γ（PPAR-γ）的表达以促进Fi-Brablasts激活和分化。结论：我们的数据显示AMPK/EZH2/PPAR-γ信号途径与HG诱导的心脏纤维化有关。