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上调的LIMD1通过抑制YAP1/AKT/GSK3 <03B2>信号
YAP1（是相关的蛋白1）是河马SIG NALING途径中至关重要的转录共激活因子，主要通过磷酸化调节。当磷酸化时，YAP1通常保留在细胞质中，从而防止其转移到核向Acti vate转录中。因此，抑制YAP1磷酸化可以增加其核浓度，增强其转录活性并影响特定靶基因的表达[3]。研究表明，激活YAP1支持心肌细胞的生长和生存，可能会缓解心肌肥大和HF [4，5]。升高的YAP1水平还会导致Akt磷酸化增加，从而抑制GSK3β，从而增强了FOXM1的表达并有助于心肌细胞肥大和纤维化[6]。在那里，靶向YAP1激活可能是逆转病理心肌肥大的至关重要方法。
HIV-1成熟抑制剂GSK3640254 + 2 NRTI的功效和安全性在治疗中 - 成年人：IIB期24周结果，剂量范围
1 VIIV Healthcare，美国康涅狄格州布兰福德； 2FundaciónIdeaa，布宜诺斯艾利斯，阿根廷； 3南非约翰内斯堡的新镇临床研究中心； 4意大利米兰的圣拉法尔科学研究所和维塔 - 苏格鲁特圣拉夫尔大学； 5中途免疫学与研究中心，美国佛罗里达州皮尔斯堡； 6医院，德国德国人Trias I Pujol，西班牙巴塞罗那； 7德国博丘姆市鲁赫尔大学（RuhrUniversitätBochum），皮肤病学和过敏症系，皮肤病学和过敏症系性健康与医学中心，性健康与医学中心，跨学科免疫学院门诊诊所； 8萨马拉（Samara）区域临床中心，用于治疗和预防艾滋病和传染病，萨马拉，俄罗斯； 9CentroMédicoMaffei＆RespentionciónClínicaAplicada，阿根廷布宜诺斯艾利斯； 10 VIIV Healthcare，美国北卡罗来纳州达勒姆；美国宾夕法尼亚州大学维尔市11 GSK；英国布伦特福德的12 GSK； 13 GSK，印度班加罗尔
Silmitasertib (CX-4945) 是一种临床使用的 CK2 激酶抑制剂，对 GSK3β 和 DYRK1A 激酶具有附加作用：结构视角
摘要：临床酪蛋白激酶 2 抑制剂 CX-4945 (silmitasertib) 对 DYRK1A 和 GSK3 β 激酶表现出显著的亲和力，这几种激酶与唐氏综合症表型、阿尔茨海默病、昼夜节律调节和糖尿病有关。这种脱靶活性为研究 DYRK1A/GSK3 β 激酶系统在疾病生物学中的影响以及可能的谱线延伸提供了机会。受这些激酶的双重抑制的启发，我们解决并分析了 DYRK1A 和 GSK3 β 与 CX-4945 的晶体结构。我们建立了一个基于量子化学的模型来合理化化合物对 CK2 α 、DYRK1A 和 GSK3 β 激酶的亲和力。我们的计算确定了 CK2 α 对 CX-4945 亚纳摩尔亲和力的关键因素。该方法可扩展到其他激酶选择性建模。我们表明，该抑制剂限制了 DYRK1A 和 GSK3 β 介导的细胞周期蛋白 D1 磷酸化，并降低了细胞中激酶介导的 NFAT 信号传导。鉴于 CX-4945 的临床和药理学特性，这种抑制活性使其成为一种有趣的候选药物，具有在其他疾病领域应用的潜力。■ 简介
利用机器学习对结构-活性关系进行建模，以确定 GSK3 靶向小分子作为潜在的 COVID-19 治疗方法
冠状病毒会引发严重的上呼吸道感染，并可能扩散到肺部。核衣壳蛋白 (N 蛋白) 在 SARS-CoV-2（引起 COVID-19 的病毒）和其他冠状病毒的基因组复制、转录和病毒体组装中起着重要作用。糖原合酶激酶 3 (GSK3) 活化会使病毒 N 蛋白磷酸化。为了对抗 COVID-19 和未来的冠状病毒疫情，干扰 N 蛋白对 GSK3 的依赖性可能是一种可行的策略。为此，本研究旨在构建强大的机器学习模型，使用定量结构-活性关系方法从食品和药物管理局批准和研究药物库中识别 GSK3 抑制剂。从 ChEMBL 数据库获取了一个非冗余数据集，其中包含 495 种和 3070 种 GSK3 a 和 GSK3 b 化合物。使用 12 组分子描述符来定义这些抑制剂，并使用 LazyPredict 包选择机器学习算法。采用直方图梯度提升算法和轻梯度提升机算法建立预测模型，并根据均方根误差和 R 平方值进行评估。最后，根据最高预测活性（半最大抑制浓度的负对数，pIC 50 值）选择前两种药物（selinexor 和 ruboxistaurin）进行分子动力学模拟，以进一步研究蛋白质-配体复合物的结构稳定性。这种基于人工智能的虚拟高通量筛选方法是加速药物发现和寻找新药理靶点的有效策略，同时可降低成本和时间。
GSK3抑制剂增强了Gemtuzumab Ozogamicin （发行日期）2022-03（资源类型）期刊文章（版本）接受手稿（权利）这是以下文章的同行评审版本 肿瘤内微生物组对人胰腺导管腺癌的肿瘤免疫和预后的影响 精致的EBMT诊断和严重性标准2023的正弦梗阻综合征/静脉疾病 浸透圧补助型逆浸透法の実用化を志向した高コンパ...
图1 Gemtuzumab Ozogamicin（GO）的细胞毒性作用通过GSK3α /β抑制剂在急性髓样白血病（AML）细胞系中增强。对于所有实验，在孵育48小时后确定特异性凋亡。所得数据表示为三个独立实验的平均值±标准偏差（SD）。（a）U937和Marimo细胞用所示浓度CHIR99021（CHIR）处理。凋亡是通过用膜联蛋白V和碘化丙啶（PI）染色来确定的，然后进行流式细胞仪。（b）U937和Marimo细胞用指定的CHIR浓度处理，然后通过蛋白质印迹分析β-蛋白酶的积累。（c）用2.5μg/ml，0.5μg/ml（对于THP-1）或单独使用的0.25μg/ml（对于NB4）或与CHIR结合处理。*，**和***分别表示P <0.05，P <0.01和P <0.001。（d）细胞用GO，CHIR或GO + CHIR处理。全细胞裂解物的聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）。β-肌动蛋白用作负载对照。（E）Marimo，KO52和U937细胞用GO处理AZD2858（A2848）或GO + A2858。使用学生的t检验确定了GO和GO + A2858之间观察到的差异的统计显着性。*和***分别表示p <0.05和p <0.001。（f）Marimo，KO52和U937细胞用GO处理AZD1080（A1080）或GO + A1080处理。使用Student t -test确定了GO和GO + A1080之间观察到的差异的统计学意义。*，**和***分别表示p <0.05，p <0.01和p <0.001。