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用于在牙本质修复中应用小分子
摘要：牙科的主要目标之一是损坏后牙齿结构的自然保存。这尤其涉及到牙本质和果肉的影响，在牙本质和果肉中造成了牙本质细胞生存受到危害。这会激活纸浆干细胞和新的Odontoblast样细胞的区分，并伴随着Wnt信号的增加。我们的小组表明，GSK3的小分子抑制剂的递送刺激牙齿腔中的Wnt /β-蛋白蛋白信号传导并带有果肉暴露，并导致牙本质修复的有效促进。小分子是一个很好的治疗选择，因为它们可以通过细胞膜并达到靶标。在这里，我们研究了一系列非GSK3靶标小分子，这些分子目前用于基于其他激酶抑制性能来治疗各种医疗状况。我们分析了这些药物通过o or target抑制GSK3刺激Wnt信号传导活性的能力。我们的结果表明，C -MET抑制剂具有刺激低浓度下牙纸浆细胞中Wnt /β -catenin途径的能力。这项工作是牙科药物重新利用的一个例子，并建议在体内对候选药物进行天然牙本质修复进行测试。这种方法绕过了新型药物发现通常需要的高度经济和时间投资。
对胱磷脂β合酶（CBS）的调节的新见解，这是一种参与唐氏综合症智力缺乏的酶
唐氏综合症（DS），最常见的染色体畸变，是由于存在额外的21染色体副本而产生的。过表达的基因鉴定DS中有助于智力障碍（ID）对于了解所涉及的病理生理机制并发展新的药理疗法很重要。特别是，双重特异性酪氨酸磷酸化的基因剂量调节激酶1a（DYRK1A）和胱胱氨酰胺β合酶（CBS）的基因剂量对于认知功能至关重要。由于这两种酶最近是对ID治疗研究的主要靶标，因此我们试图破译它们之间的遗传关系。我们还使用过表达Cys4的细胞模型（酿酒酵母中CBS的同源物）结合了遗传和药物筛查，以进一步了解参与CBS活性调节的分子机制。我们表明，Yak1的过表达是酵母中dyRK1a的同源物，增加了Cys4活性，而GSK3β被鉴定为CBS的遗传抑制因子。此外，对通过基于酵母的药理筛查鉴定的药物靶向的信号通路的分析，并使用人HEPG2细胞确认，强调了AKT/GSK3β和NF-κB途径在CBS活性和表达调节中的重要性。综上所述，这些数据提供了对CBS的调节，尤其是通过AKT/GSK3β和NF-κB途径的DYRK1A和CBS之间的遗传关系，这应该有助于开发更有效的疗法，以减少DS患者的认知延迟。
迈雷特蛋白通过调节氧化应激和tau高磷酸化
背景：阿尔茨海默氏病的特征是异常的β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块积累，TAU高磷酸化，反应性氧化应激，线粒体功能障碍和突触损失。甲霉素是一种饮食类黄酮，已显示出在体外和体内发挥神经保护作用。在这里，我们旨在阐明米他汀保护作用所涉及的机制和途径。方法：对Myricetin的作用进行了对β42低聚物处理的神经元SH-SY5Y细胞和3×TG小鼠的作用。行为测试，以评估3×TG小鼠中典型素（14天，IP）的认知作用。通过蛋白质印迹评估了β-淀粉样蛋白前体蛋白（APP），突触和线粒体蛋白，糖原合酶激酶三酶3β（GSK3β）和细胞外调控激酶（ERK）2的水平。流式细胞仪测定，免疫荧光染色和透射电子显微镜用于评估线粒体功能障碍和反应性氧化应激。结果：我们发现，与对照治疗相比，三×TG小鼠的迈他汀治疗改善了空间认知，学习和记忆。myricetin在β42低聚物处理的神经元SH-SY5Y细胞以及3×TG小鼠中改善tau磷酸化以及突触前和突触后蛋白的降低。此外，米他素还减少了活性氧的产生，脂质过氧化和DNA氧化，并通过相关的GSK3β和ERK 2信号通路营救了线粒体功能障碍。结论：这项研究为细胞培养和体内的阿尔茨海默氏病小鼠模型中的细胞培养和体内的神经保护机理提供了新的见解。
抗氧化剂维生素衰减草甘膦
方法：我们将实验动物分为三组。第1组 - 对照大鼠（动物在腹膜内注射橄榄油（0.8毫升），第2组 - 草甘膦处理的大鼠口服十周，第3组 - 草甘膦治疗的大鼠接受了维生素C和维生素E。经过30天的治疗后，动物进行了分析，用于分析，并进行了分析，并分析了BioCH。肝组织在-20°C下存储，以进一步基因表达分析。通过量热分析评估空腹血糖（FBG），而血清胰岛素是通过酶联免疫吸附测定（ELISA）测量的。通过实时逆转录酶 - 聚合酶链反应（RT-PCR）分析分析了特定基因的基因表达研究（FOXO1和GSK3）。
受体酪氨酸激酶样孤儿受体 1 抑制剂 strictinin 对高度侵袭性的雄激素非依赖性前列腺癌表现出抗癌特性
neg -AI DU145 细胞中，strictinin 抑制 ROR1 表达并调节下游 AKT-GSK3β 信号传导。此外，strictinin 在 DU145 细胞中表现出抗迁移、抗侵袭但促凋亡作用最小，这可能是因为 DU145 与 PC3 细胞相比 ROR1 表达较少。在整个研究过程中，strictinin 对正常前列腺上皮细胞 RWPE-1 的表型影响最小（IC 50 为 658.5 µmol/L）。进一步确定 Strictinin 与多西他赛具有协同作用 [联合指数 (CI) = 0.311]，发现联合治疗将 PC3 细胞中 strictinin 的 IC 50 降低至 38.71 µmol/L。结论：ROR1 是一种可用于治疗前列腺癌的新兴分子靶点。本研究的数据证实 strictinin 是一种靶向 AR 的潜在治疗剂
cAMP–PKA–CREB信号在癌症中的复杂作用
摘要 环磷酸腺苷 (cAMP) 是第一个发现的第二信使，在细胞信号转导中起着关键作用，调节许多生理和病理过程。cAMP 可以调节各种靶基因的转录，主要通过蛋白激酶 A (PKA) 及其下游效应物如 cAMP 反应元件结合蛋白 (CREB)。此外，PKA 可以磷酸化许多激酶，如 Raf、GSK3 和 FAK。异常的 cAMP-PKA 信号转导与各种类型的人类肿瘤有关。特别是，cAMP 信号转导可能具有肿瘤抑制和肿瘤促进作用，具体取决于肿瘤类型和环境。cAMP-PKA 信号转导可以调节癌细胞的生长、迁移、侵袭和代谢。本综述重点介绍了 cAMP-PKA-CREB 信号在肿瘤发生中的重要作用。还讨论了针对该途径进行癌症治疗的潜在策略。关键词：cAMP、PKA、CREB、癌症
评论文章理解白介素11作为疾病基因和治疗靶标的
白介素11（IL11）是IL6细胞因子家族的难以捉摸的成员。最初被认为是造血和细胞保护因素，但最新的数据表明，IL11对于造血和有毒而言是多余的。在这篇综述中，导致IL11生物学的原始误解的原因（现在是可以理解的），特别关注了在小鼠和人类中使用重组人IL11的使用。在组织损伤之后，作为进化古代稳态反应的一部分，IL11从受损的哺乳动物细胞中通过JAK/STAT3，ERK/P90RSK，LKB1/MTOR和GSK3β/SNAI1在自分泌和旁分泌中分泌。这激活了上皮，基质和内皮细胞的间充质转变程序，以引起炎症，纤维化和停滞的内源性组织修复，从而导致器官衰竭。描述了IL11信号传导在细胞和器官特异性病理学中的作用，讨论了有关IL11生物学的大型未知数，并审查了将IL11信号作为一种方法的靶向靶向。
结直肠癌细胞中 β -catenin 的等位基因特异性内源性标记和定量分析
摘要 Wnt 信号在发育、体内平衡和肿瘤发生中起着重要作用。在结直肠癌和肝细胞癌中发现了激活 Wnt 信号的 β -catenin 突变。然而，β -catenin 野生型和突变型的动态尚未完全了解。在这里，我们在结直肠癌细胞系中对内源性 β -catenin 的荧光标记等位基因进行了基因组工程改造。野生型和致癌突变等位基因用不同的荧光蛋白标记，从而能够在同一细胞中分析这两种变体。我们使用免疫沉淀、免疫荧光和荧光相关光谱法分析了两种 β -catenin 等位基因的特性，揭示了截然不同的生物物理特性。此外，通过用 GSK3 β 抑制剂或截短 APC 突变治疗激活 Wnt 信号，可以调节野生型等位基因，使其模仿突变 β -catenin 等位基因的特性。一步标记策略展示了如何利用基因组工程对不同的遗传变异进行并行功能分析。
巨噬细胞中的基因筛选确定了 IFN γ 诱导的 MHCII 的新调节剂，这些调节剂有助于 T 细胞活化
摘要 细胞因子介导的宿主免疫激活是控制病原体的核心。干扰素-γ (IFN γ ) 是保护性免疫中的关键细胞因子，可诱导主要组织相容性复合体 II 类分子 (MHCII) 以扩增 CD4 + T 细胞活化和效应功能。尽管 IFN γ 诱导的 MHCII 起着核心作用，但其动态调节尚不明确。我们在小鼠巨噬细胞中使用全基因组 CRISPR-Cas9 筛选，确定了控制 MHCII 表面表达的基因。机制研究揭示了两条平行的 IFN γ 介导的 MHCII 控制途径，这两条途径需要多功能糖原合酶激酶 3 β (GSK3 β ) 或介导复合物亚基 16 (MED16)。这两种途径控制着 IFN γ 反应的不同方面，并且对于 IFN γ 介导的 MHCII 转录激活因子 Ciita 的诱导、MHCII 表达和 CD4 + T 细胞活化必不可少。我们的研究结果确定了之前未被重视的 MHCII 表达调节，这种调节对于控制 CD4 + T 细胞反应必不可少。
DISC1中的突变改变IPR和电压门控CA渠道功能，对主要精神疾病的影响
参与了中央神经元的各种发育过程。它也起着在成人中央神经元中认知功能为基础的关键作用。在这里，我们总结了Disc1的一般属性，并讨论了其作为理解主要精神疾病（MMI）的模型系统的用途。然后，我们讨论二氧化激进1的细胞作用，该细胞作用涉及或调节成人中央神经元中Ca 2+信号传导。尤其是我们关注的束缚角色盘在运输包含Ca 2+通道亚基RNA（包括IP3R1，CACNA1C和CACNA2D1）的RNA颗粒以及将线粒体转移到树突状和轴突过程中。我们还回顾了DISC1在调节线粒体相关的ER膜（MAM）中调节IP 3 R1活性中的作用。最后，我们讨论了中央突触下电压门控的Ca 2+通道（VGCC）的功能性的调节功能的盘状 - 糖基合酶激酶3β（GSK3β）信号传导。在每种情况下，DISC1调节影响神经元中Ca 2+信号的分子的运动。