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利用机器学习发现新型 SOS1 抑制剂
多种人类癌症的发病机制。1值得注意的是，KRAS 是一种常见突变，导致许多癌症病例中该基因的激活，包括 80% 至 90% 的胰腺癌、40% 至 50% 的结直肠癌和 30% 的非小细胞肺癌。1然而，对于携带 KRAS 突变的个体，临床治疗选择受到相当大的限制。目前，FDA 仅批准两种小分子抑制剂 sotorasib 和 adagrasib 用于治疗 KRAS G12C 突变的非小细胞肺癌，这表明 KRAS 靶向治疗的临床需求大大未得到满足。2,3 如图 1 所示，KRAS 的突变与 MAPK 家族中多种下游信号通路的激活有关，特别是 RAF – MEK – ERK 通路，它们对调节细胞存活和增殖至关重要。 1,4 RAS 蛋白起着分子开关的作用，在与鸟苷三磷酸 (GTP) 结合时处于活性开启状态，与与鸟苷二磷酸 (GDP) 结合时处于非活性关闭状态。5 这种开关受鸟苷酸交换因子和 GTPase 活化蛋白的调节，鸟苷酸交换因子促进 GDP 与 GTP 的交换，GTPase 活化蛋白增强 GTP 水解为 GDP。2 作为主要的鸟苷酸交换因子，Son of sevenless 1 (SOS1) 在 RAS 信号通路中起着至关重要的作用，它促进鸟苷酸交换并调节 KRAS 从“GDP 结合关闭状态”切换到“GTP 结合关闭状态”。
使用共价抑制剂靶向 KRAS G12C
RAS 蛋白是小分子鸟嘌呤核苷酸结合蛋白，可在非活性 GDP 结合状态和活性 GTP 结合状态之间循环。RAS 位于质膜内层，在生长因子的细胞外刺激下，通过受体酪氨酸激酶 (RTK)（如表皮生长因子受体 (EGFR)）的上游信号传导将其激活（图 1a）。生长因子激活 RTK 会诱导其 C 末端酪氨酸 (Tyr) 残基的自身磷酸化。这些磷酸酪氨酸残基可作为两种含 SH2 的衔接蛋白 SHC 和 GRB2 的结合位点，而 SHC 和 GRB2 又会将鸟嘌呤核苷酸交换因子 SOS 募集到膜上。SOS 与 RAS 共定位会导致 RAS 上的 GDP 与 GTP 交换，并激活下游信号传导（Aronheim 等人，1994 年）。然后，通过 RAS 的信号传导被 GTPase 活化蛋白 (GAP) 的活性终止，GAP 刺激 GTP 水解为 GDP，并释放磷酸盐 (Trahey & McCormick 1987, Xu et al. 1990)。在活性状态下，RAS 通过多种下游通路发出信号，包括 RAF/MEK/ERK 和 PI3K/AKT 等，以调节转录、翻译、增殖和存活（详见 Downward 2003）。
再生医学产品和...
a) 化学和药物信息 b) 细胞采集：供体筛选、同种异体和自体的测试和其他要求、组织分型{组织相容性抗原、组织分型过程、验收标准}、采集过程 c) 细胞/载体/靶基因序列的储存程序和方法：细胞/载体/靶基因序列的起源、来源、历史、细胞培养程序、传代控制、IPQC、表征主细胞/载体构建体/宿主细胞储存控制、表型/基因型表征等 3) 制造过程及其控制：a) 制造过程中所用材料的规格数据和经过验证的测试方法 b) 制造过程 c) 配方数据 d) 规格和质量控制 4) 表征：a. 细胞/GTP 身份 b. 细胞/GTP 纯度 c. 载体详细信息
B 部分 – 地方计划地点
许多特定场地的“关键发展要求”需要支持当地自行车和步行基础设施计划 (LCWIP) 和增长与交通计划 (GTP) 中的相关方案。如第 A 部分第 8 章所述：西南赫特福德郡 GTP 和南中赫特福德郡 GTP 是 LTP4 的支持战略，其中包含该地区的交通计划。该区与 HCC 合作制定了 LCWIP，理事会与 HCC 一起制定了进一步的交通证据。基础设施交付计划 (IDP) 也涉及交通问题。这些计划列出了该地区的主要交通计划，它们共同提供了相关的可持续交通基础设施和方法，以促进可持续模式并为实现出行行为的重大变化奠定基础。它们鼓励并支持通过可持续的方式（包括步行和骑自行车）进行更短的旅程，从而为更广泛的社区带来积极出行的好处。交通影响评估 (TIA) 展示了场地将如何支持计划的实施。10+ 户型场地的交通贡献应由 S106 或类似的法律协议/机制来确保。对于住房规模为 9 套或更少的房屋的场地，交通贡献可以通过 S106 或其他适当机制（例如社区基础设施征费）来保证。
CodeBreak 200：研究局限性和未来方向
近年来，肺癌研究的突破性进展为直接针对 KRAS 突变的创新治疗铺平了道路。长期以来，KRAS 突变一直被认为无法用药，因为它们对底物 [鸟苷三磷酸 (GTP)] 的亲和力高，达到皮摩尔水平，且缺乏已知的调节结合位点。非小细胞肺癌 (NSCLC) 中的 KRAS 突变最常发生在外显子 2 和 3 的热点中，特别是在密码子 12、13 和 61 处，不同突变体的生化特性各不相同 (1)。值得注意的是，KRAS p.G12C 突变的特征是第 12 个密码子上的甘氨酸 (G) 被半胱氨酸 (C) 取代，约占非小细胞肺癌中发现的 KRAS 突变的 40%，或西半球非小细胞肺癌中已知致癌驱动因素的 13-16%，与其他 KRAS 突变相比，其内在 GTP 水解水平接近正常水平，因此能够在鸟苷二磷酸 (GDP) 结合（失活）和 GTP 结合（活性）状态之间循环。除了结构分析方面的进步外，这种基因型特异性的生化特征为产生突变选择性共价抑制剂奠定了基础，这种抑制剂可以不可逆地与 GDP 结合（失活）形式的 KRAS G12C (2) 结合。
核苷酸和核酸
Important roles of other nucleotides: • Energy rich (high energies of hydrolysis, but kinetically stable) besides ATP, includes: GTP, CTP, UTP • Carrier molecule (key intermediates in metabolism) UDP-sugars, CDP-lipids, NADH, FAD • Secondary messengers (cAMP, cGMP) • Other cofactors for enzymes
与构象相关的自由能概况...
KRAS基因G12突变与多种癌症有关。采用多重复制高斯加速分子动力学（MR-GaMD）模拟研究了G12C、G12D和G12R突变引起的开关结构域构象变化。自由能图表明，与GTP结合的WT KRAS相比，G12C、G12D和G12R诱导的能量状态更高，使开关结构域的构象更加无序，从而干扰KRAS与效应分子的结合。基于MR-GaMD轨迹的动力学分析表明，G12C、G12D和G12R不仅改变了开关结构域的灵活性，而且影响了其运动行为，这表明这三个突变可用于调控KRAS的活性。相互作用网络分析验证了GTP与开关S Ⅰ相互作用的不稳定性在开关结构域的高度无序状态中起着重要作用。此项工作有望为深入了解KRAS的功能提供有用的信息。
体内细胞活性历史的快速生化标记
k-ras是人类癌症中最常见的癌基因。最近认可的非小细胞肺癌药物sotorasib和Adagrasib共价捕获K-Ras-G12c突变中获得的半胱氨酸，并将其锁定在信号不足的状态下。然而，由于缺乏天冬氨酸靶向化学性质，胰腺导管腺癌中最常见的K-RAS突变的共价抑制尤其是胰腺导管腺癌中尤为普遍的抑制作用。在这里，我们提出了一组基于马洛酮的电力，它们将环应力利用在突变体天冬氨酸的交叉链接K-RAS-G12D中形成稳定的共价复合物。从X射线晶体学的结构见解以及对电力攻击的立体电信需求的开发，允许开发取代的麦洛乳酮，可抵抗水性缓冲液的攻击，但与GDP和GTP状态中K-RAS的天冬氨酸-12迅速交叉链接。GTP状态靶向允许对下游信号传导有效抑制，并在小鼠体外对K-RAS-G12D驱动的癌细胞增殖的选择性抑制。