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Asp12 的应变释放烷基化可实现突变体选择性 GTP 状态靶向 K-Ras（G12D）
K-Ras 是人类癌症中最常见的突变致癌基因，但直到最近，直接针对 K-Ras 突变体的小分子靶向治疗大多未取得成功。在 Switch-II 下发现具有共价半胱氨酸交联分子的变构口袋，这为开发靶向疗法提供了可能，这种疗法可以选择性地与 K-Ras(G12C) 突变中反应性极强的获得性半胱氨酸结合，而不会影响野生型蛋白质。Sotorasib 和 adagrasib 是两种先进的 Switch-II Pocket 抑制剂，已获得 FDA 批准用于治疗 K-Ras(G12C) 驱动的非小细胞肺癌。然而，最常见的 K-Ras 突变 G12D（尤其常见于胰腺导管腺癌）由于体细胞天冬氨酸残基的亲核性较差，因此共价药物无法靶向该突变。这里我们介绍了一组基于马来酸内酯的亲电试剂，它们利用环张力将 K-Ras(G12D) 与突变天冬氨酸交联，形成稳定的共价复合物。通过 X 射线晶体学的结构洞察和对亲电试剂攻击的立体电子要求的利用，开发出了一种取代的马来酸内酯，它能抵抗水性缓冲液的攻击，但能与 GDP 和 GTP 状态下的 K-Ras 的天冬氨酸-12 迅速交联。信号传导能力强的 GTP 状态靶向可以有效抑制下游信号传导和携带 K-Ras(G12D) 突变的癌细胞的增殖，以及小鼠细胞系衍生异种移植瘤的肿瘤生长。我们的研究结果表明，共价抑制剂的设计合理，可以靶向 K-Ras(G12D) 中非催化羧酸侧链，而这种侧链一直受到传统药物发现工作的阻碍。
GTP信号传导将代谢，DNA修复以及对遗传毒性应激的反应
Wehua Zhou 1*，Zitong Zhao 1,2，Angelica Lin 1，John Yang J. Scott 1，Ayesha U. Kothory 1，Yangyang Yoo 6，Erik R. Peterson 1，Navyateja Corimerla 1，Christian K. Werner 1，Jessica Laang 1，Johnna Jabson 1，Johnna Jabson 1，Sraviya Palasa 1，Sraviya Palasa 1，Alexor 1，Alexor 1，Srava，Srava，American L. Alexra M. M. M. Elaymy 1，Sean P. Ferris 7，Shuang G. 1，Costas A. Lyssiotic 13，Marc Peters-Golden 5，Yatrik M. Shah 4，Daniel R. Wahl 1,14*Wehua Zhou 1*，Zitong Zhao 1,2，Angelica Lin 1，John Yang J. Scott 1，Ayesha U. Kothory 1，Yangyang Yoo 6，Erik R. Peterson 1，Navyateja Corimerla 1，Christian K. Werner 1，Jessica Laang 1，Johnna Jabson 1，Johnna Jabson 1，Sraviya Palasa 1，Sraviya Palasa 1，Alexor 1，Alexor 1，Srava，Srava，American L. Alexra M. M. M. Elaymy 1，Sean P. Ferris 7，Shuang G. 1，Costas A. Lyssiotic 13，Marc Peters-Golden 5，Yatrik M. Shah 4，Daniel R. Wahl 1,14*
iECURE 的 GTP-506 获得 FDA 罕见儿科疾病认定，GTP-506 是一种用于治疗鸟氨酸 T 的在研基因编辑产品候选药物
• FDA 决定将 OTC 缺乏症认定为“罕见疾病或病症” • GTP-506 是一种潜在的单剂量基因编辑疗法，旨在恢复患有 OTC 缺乏症（一种罕见的尿素循环障碍）的患者的代谢功能 • iECURE 有望在 2023 年中期提交 GTP-506 的临床试验新药 (IND) 申请 费城——2022 年 8 月 23 日——iECURE 是一家基因编辑公司，专注于开发利用与突变无关的体内基因插入或敲入编辑来治疗具有重大未满足需求的肝脏疾病的疗法，今天宣布，美国食品药品监督管理局 (FDA) 已授予其主要候选产品 GTP-506 罕见儿科疾病认定，用于治疗鸟氨酸转氨甲酰酶 (OTC) 缺乏症，这是一种罕见的遗传病，可导致儿科人群出现不可逆的神经系统损伤、癫痫、昏迷和死亡。 iECURE 首席执行官 Joe Truitt 表示：“GTP-506 获得用于治疗 OTC 缺乏症的罕见儿科疾病认定，凸显了对这种毁灭性儿科疾病的新治疗方案的迫切需求。”“GTP-506 是一种可能对患有 OTC 缺乏症的婴儿产生变革性的疗法，我们预计将于 2023 年中期向 FDA 提交首次人体临床试验的 IND 申请。”FDA 授予罕见儿科疾病认定，用于治疗严重且危及生命的疾病，这些疾病主要影响 18 岁或以下的儿童，且美国人口不到 200,000。罕见儿科疾病优先审查券计划旨在解决制药公司在为这些特殊患者群体开发治疗方法时面临的挑战。根据该计划，获得“儿科罕见疾病”药物或生物制剂批准的申办方可能有资格获得一张优惠券，该优惠券可兑换为对不同产品的后续营销申请的优先审查，或出售给另一个申办方以优先审查其营销申请。关于 GTP-506 iECURE 在其初始项目（包括 OTC 缺乏症）中采用的基因编辑方法依赖于携带不同有效载荷的双腺相关病毒 (AAV) 衣壳的递送。GTP-506 包含两个载体，一个 ARCUS® 核酸酶载体 (GTP-506A) 针对已充分表征的 PCSK9 基因位点的基因编辑，以及一个治疗性供体载体 (GTP-506D)，用于插入 OTC 基因以提供所需的基因校正。1 PCSK9 位点的切口作为治疗基因的插入位点，为健康基因的永久表达提供了潜在途径。关于 OTC 缺乏症 OTC 缺乏症是最常见的尿素循环障碍，是一种遗传性代谢障碍，由负责氨解毒的肝酶的基因缺陷引起。患有 OTC 缺乏症的人血液中氨含量会过高，可能导致毁灭性后果，包括累积和不可逆的神经损伤、昏迷和死亡。严重的症状在出生后不久出现，男孩比女孩更常见。早发性严重 OTC 缺乏症的唯一治疗方法是肝移植。目前可用的医疗
20230213_SEO_CETSEO_GTP-2023.pdf
1 一般分析请求分析请求现已非物质化（Opex 中的 SEO 单元除外）并可在 Intradef LeSE@ 门户网站上获取（https://demande-essences.intradef.gouv.fr/wfgen/）。用户手册也可在以下地址获取：https://portail-service-energie-operationnelle.intradef.gouv.fr/produit/demande-danalyse。生物污染在法国本土，SEO 能够对燃料中的生物污染水平进行快速检测测试（ATPmetry），以满足提出请求的军队的需要。该测试专门用于检测喷气燃料和船用柴油，可在一小时内提供结果。有七个 SEO 实体配备了实施 ATPmetry 的设备。这些是位于奥尔良、埃夫勒、蒙德马桑和南锡的空军基地 (DEA) 的燃料库、位于兰比胡埃的海军航空基地 (DEAN) 的燃料库、位于奥尔纳的燃料库 (DE) 和 CETSEO。与此项服务有关的实际安排已在 2012 年 11 月 26 日第 10381/DEF/DCSEA/SDE/SDE3 号指令中指定。新的 CETSEO 电子邮件地址：
干扰素诱导的GTPase MXB促进疱疹病毒的capsID拆卸和基因组释放
1德国汉诺威汉诺威医学院病毒学研究所； 2抵抗 - 卓越群，德国汉诺威汉诺威医学院； 3德国慕尼黑慕尼黑技术大学病毒学研究所； 4德国弗莱堡大学弗莱堡大学医学中心病毒学研究所； 5美国普林斯顿大学普林斯顿大学分子生物学系； 6 MRC人类免疫学部门，MRC Weatherall分子医学研究所，Radcliffe医学系，牛津大学，牛津大学，英国； 7德国汉诺威 - 布劳恩斯乔格合作伙伴网站德国感染研究中心（DZIF），德国汉诺威； 8德国汉诺威汉诺威医学院的研究核心单位激光显微镜； 9德国慕尼黑的德国感染研究中心（DZIF），德国慕尼黑1德国汉诺威汉诺威医学院病毒学研究所； 2抵抗 - 卓越群，德国汉诺威汉诺威医学院； 3德国慕尼黑慕尼黑技术大学病毒学研究所； 4德国弗莱堡大学弗莱堡大学医学中心病毒学研究所； 5美国普林斯顿大学普林斯顿大学分子生物学系； 6 MRC人类免疫学部门，MRC Weatherall分子医学研究所，Radcliffe医学系，牛津大学，牛津大学，英国； 7德国汉诺威 - 布劳恩斯乔格合作伙伴网站德国感染研究中心（DZIF），德国汉诺威； 8德国汉诺威汉诺威医学院的研究核心单位激光显微镜； 9德国慕尼黑的德国感染研究中心（DZIF），德国慕尼黑
NAVSEA TE000-AB-GTP-010 - EverySpec
电阻器按功能可分为固定电阻器和可变电阻器（可调电阻器）。电阻器结构一般有三种类型：合成电阻器、薄膜电阻器或线绕电阻器。它们基本上由安装在基座或基板上的电阻元件、环境保护涂层和外部电引线组成。合成电阻器由电阻材料和粘合剂的混合物制成，并模制成具有特定电阻值的预定形状。薄膜电阻器由沉积在绝缘圆筒或细丝内部或外部的薄电阻膜制成，在绝缘圆筒或细丝上刻有螺纹图案（有时称为螺旋切割或螺旋切割），以在陶瓷或玻璃基板的两端之间形成薄窄条或电阻材料轨道。线绕电阻器由缠绕在绝缘体上的电阻丝制成。这三种基本类型在固有可靠性、尺寸、成本、电阻范围、额定功率和一般特性方面有所不同。没有一种类型具有所有最佳特性。在选择它们时必须考虑许多因素。
NAVSEA TE000-AB-GTP-010 - EverySpec
电阻器按功能可分为固定电阻器和可变电阻器（可调电阻器）。电阻器结构一般有三种类型：合成电阻器、薄膜电阻器或线绕电阻器。它们基本上由安装在基座或基板上的电阻元件、环境保护涂层和外部电引线组成。合成电阻器由电阻材料和粘合剂的混合物制成，并模制成具有特定电阻值的预定形状。薄膜电阻器由沉积在绝缘圆筒或细丝内部或外部的薄电阻膜制成，在绝缘圆筒或细丝上刻有螺纹图案（有时称为螺旋切割或螺旋切割），以在陶瓷或玻璃基板的两端之间形成薄窄条或电阻材料轨道。线绕电阻器由缠绕在绝缘体上的电阻丝制成。这三种基本类型在固有可靠性、尺寸、成本、电阻范围、额定功率和一般特性方面有所不同。没有一种类型具有所有最佳特性。在选择它们时必须考虑许多因素。