RAS 蛋白是小分子鸟嘌呤核苷酸结合蛋白,可在非活性 GDP 结合状态和活性 GTP 结合状态之间循环。RAS 位于质膜内层,在生长因子的细胞外刺激下,通过受体酪氨酸激酶 (RTK)(如表皮生长因子受体 (EGFR))的上游信号传导将其激活(图 1a)。生长因子激活 RTK 会诱导其 C 末端酪氨酸 (Tyr) 残基的自身磷酸化。这些磷酸酪氨酸残基可作为两种含 SH2 的衔接蛋白 SHC 和 GRB2 的结合位点,而 SHC 和 GRB2 又会将鸟嘌呤核苷酸交换因子 SOS 募集到膜上。SOS 与 RAS 共定位会导致 RAS 上的 GDP 与 GTP 交换,并激活下游信号传导(Aronheim 等人,1994 年)。然后,通过 RAS 的信号传导被 GTPase 活化蛋白 (GAP) 的活性终止,GAP 刺激 GTP 水解为 GDP,并释放磷酸盐 (Trahey & McCormick 1987, Xu et al. 1990)。在活性状态下,RAS 通过多种下游通路发出信号,包括 RAF/MEK/ERK 和 PI3K/AKT 等,以调节转录、翻译、增殖和存活(详见 Downward 2003)。
基因id名称ENSMUSG0000000018796酰基-COA合成型长链家族成员1(ACSL1)ENSMUSG0000000000209994 PININ(PNN)ENSMUSG000000000026987溴模块附近的溴模域,与锌指域相邻,2B(BAZ2B)ENSMUSMUSG00310101010101010101010101010101010101010101010101010101010101010101010101010101010101010010染色体(USP9X)ENSMUSG0000000026207 SPEG COMPLEX基因座(SPEG)ENSMUSG00000000000039197腺苷激酶(ADK)Ensmusg0000000098812 MicroRNA 7578(miR7578) Ensmusg0000000031871 cadherin 5(CDH5)Ensmusg0000000033365 Importin 13(IPO13)Ensmusg000000000020464 polyribonucleotide核苷酸核苷酸核苷酸核苷酸转移剂1(PNPT1) Ensmusg0000000037058聚腺苷结合蛋白相互作用蛋白2(PAIP2)Ensmusg00000000000042719 N(Alpha) - 乙基转移酶25,NATB辅助亚基(NaA25) ENSMUSG0000000022214 DDB1和CUL4相关因子11(DCAF11)Ensmusg0000000000000014426有丝分裂原激活的蛋白激酶激酶激酶激酶激酶激酶4(MAP3K4)ENSMUSG000000000028626,IX型,Alpha 2pp collpha 2ppe(Col9aa2) (KLF6)ENSMUSG00000052798核孔蛋白107(NUP107)ENSMUSG000000000031446 CULLIN 4A(CUL4A)ENSMUSG0000000026926肽酶(线粒体处理 ENSMUSG00000072612 predicted gene 10382 (Gm10382) ENSMUSG00000045868 GTPase, very large interferon inducible 1 (Gvin1) ENSMUSG00000031715 SWI/SNF related, matrix associated, actin dependent regulator of
ARAF,丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 A–快速加速纤维肉瘤;ATP,三磷酸腺苷;AUC,浓度时间曲线下面积;AUC 0–last,从时间 0 到最后测量浓度的 AUC;BCRP,乳腺癌耐药蛋白转运蛋白;BID,每日两次;BRAF,v-Raf 鼠肉瘤病毒致癌基因同源物 B1;CNS,中枢神经系统;CRAF,丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 C-Raf;CSF,脑脊液;DFG,天冬氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸;DMSO,二甲基亚砜;ELISA,酶联免疫吸附试验;ERK,细胞外信号调节激酶;GTP,三磷酸鸟苷;hrs,小时;IC 50,半数最大抑制浓度; Kp uu,非结合分配系数(游离脑浓度/游离血浆浓度);KRAS,Kirsten RAS;M,摩尔;MDR1,多药耐药突变转运体;MEK,丝裂原活化蛋白激酶激酶;NRAS,神经母细胞瘤 RAS;PERK,蛋白激酶 R 样内质网激酶;PK,药代动力学;po,口服;pRSK,磷酸化 RSK;QD,每日一次;RAF,快速加速性纤维肉瘤;RAS,大鼠肉瘤小 GTPase 蛋白;RSK,核糖体 s6 激酶;SEM,均值标准误差;t 1/2,半衰期;TGI,肿瘤生长抑制;T. sol,热力学溶解度;WT,野生型。
使用的缩写:ACK,激活的CDC42相关酪氨酸激酶; GEF,鸟苷核苷酸交换因子; PH,Pleckstrin同源性; DH,DBL同源性; PIP 2,磷脂酰肌醇4,5-双磷酸;间隙,GTPase激活蛋白; GDI,鸟苷核苷酸解离抑制剂; SRF,血清反应因子; NF-κB,核因子κB; Jnk,c-jun n末端激酶;婴儿床,cdc42/rac-Interactive结合; REM,Rho ectector同源性; RKH,ROK – Kinectin同源性; MLC,肌球蛋白轻链; PI-4-P5K,磷脂酰肌醇-4-磷酸5-激酶; GTP [s],鸟嘌呤5« - [γ -thio]三磷酸; MAP激酶,有丝分裂原激活的蛋白激酶; MLK,混合细胞激酶; ACC,反平行线圈; BTK,布鲁顿的酪氨酸激酶; MBS,肌球蛋白结合亚基; ERM,Ezrin/radixin/Moesin; FH,形态学;黄蜂,Wiskott-Aldrich-Syndrome蛋白;波浪,黄蜂样的垂直蛋白质蛋白; lim激酶; EGF,表皮生长因子; TNFα,肿瘤坏死因子α; Mekk,地图激酶激酶激酶; PAK,P21激活的激酶; PKN,蛋白激酶N; MRCK,肌发育症激酶相关的CDC42结合激酶。1应向谁致辞(电子邮件Anne.bishop!ucl.ac.uk)。
简介 RAS 通路通过激活调节多种生物过程(包括细胞生长、分裂和分化)的基因来响应外部生长因子。该通路始于生长因子与细胞表面的同源受体结合,导致小 GTPase RAS 的三种异构体(HRAS、KRAS 和 NRAS)的激活。RAS 激活会启动多个信号级联,最终导致转录因子的激活,例如 c-Myc(也称为 MYC)、c-JUN(也称为 JUN)以及 ETS 和 CREB 蛋白(Chang 等人,2003 年)。由于获得 RAS 中的激活突变而导致的 RAS 通路过度激活是恶性转化的起始事件;大约 19% 的癌症患者携带 RAS 基因之一的激活突变(Prior 等人,2020 年)。因此,这种普遍存在的致癌驱动因素为治疗多种癌症亚型提供了一个绝佳的靶点。然而,由于多种原因,在临床环境中抑制 RAS 蛋白已被证明具有挑战性(Choi et al., 2019)。这些原因包括其活性位点隐藏在蛋白质深处,因此无法与小分子结合,其对 GTP 的亲和力高,以及特定 RAS 突变体的结构和水解速率存在差异(Smith et al., 2013; Cagir and Azmi, 2019)。多项研究表明,致癌 RAS 和细胞应激共同驱动肿瘤发生。细胞应激是一把双刃剑,它促进肿瘤发生,但也可能导致细胞
摘要:视网膜色素变性 GTPase 调节剂 (RPGR) 基因内的变异是 X 连锁视网膜色素变性 (XLRP) 的主要原因,XLRP 是一种常见且严重的遗传性视网膜疾病。XLRP 的特征是光感受器的逐渐退化和丧失,导致视力丧失,并最终导致双侧失明。不幸的是,目前尚无针对 RPGR 相关 XLRP 的有效批准治疗方法。我们试图使用临床相关构建体研究 RPGR ORF15 基因补充在人类 RPGR 缺陷型视网膜类器官 (RO) 中的有效性。使用针对 RPGR 的成熟 CRISPR/Cas9 基因编辑方法生成同源 RPGR 敲除 (KO) 诱导的多能干细胞 (IPSC)。RPGR-KO 和同源野生型 IPSC 分化为 RO,并用于测试腺相关病毒 (AAV) RPGR (AAV-RPGR) 临床载体构建体。使用 AAV-RPGR 转导 RPGR-KO RO 成功恢复了 RPGR mRNA 和蛋白质的表达,并定位到杆状和锥状感光细胞中的感光连接纤毛。载体衍生的 RPGR 显示出与 WT RO 相同的谷氨酰化水平。此外,用 AAV-RPGR 治疗可恢复 RPGR-KO RO 内的视紫红质定位,从而减少对感光外核层的错误定位。这些数据提供了对 RPGR ORF15 基因补充在人类感光细胞中的功能效力的机制见解,并支持了之前报道的在 RPGR 相关 XLRP 患者中使用该载体构建体进行的 I/II 期试验的积极结果,该载体构建体目前正在进行 III 期临床试验。
摘要 由于缺乏靶向疗法,三阴性乳腺癌 (TNBC) 是侵袭性最强的癌症类型之一,预后不良且死亡率高。TNBC 通常转移到大脑、骨骼和肺部。研究表明,A594 肺癌细胞和 MDA-MB-231 乳腺癌细胞的转移行为与 RAN GTP (RAN) 基因的过度表达之间存在相关性。本研究使用多种生物检测方法,试图通过专门针对 RAN 基因来研究甲苯咪唑作为抗癌剂的潜力。MDA-MB-231 乳腺癌细胞 (IC 50 7.5 µM) 和 A549 肺癌细胞 (IC 50 48.5 µM) 均对甲苯咪唑促进细胞生长的能力具有抗性。通过对两种细胞系进行 Annexin V 检测,证实了甲苯咪唑通过凋亡途径产生的细胞毒作用。此外,甲苯咪唑通过停止细胞周期、阻止菌落形成、侵袭和迁移以及降低两种细胞系中的 RAN GTPase 表达,表现出对 TNBC 的增强疗效。关键词:细胞凋亡、转移、迁移、增殖、Ran-GTP、TNBC。国际药物输送技术杂志 (2024);DOI:10.25258/ijddt.14.2.62 如何引用本文:Al-Ramamneh RS、El-Tanani M、Muhana F、Alqaraleh M。甲苯咪唑通过破坏 RAN-GTP 调节抑制模型系统中的肿瘤生长并阻碍三阴性乳腺癌的侵袭。国际药物输送技术杂志。2024;14(2):1011-1018。支持来源:无。利益冲突:无
摘要 结核分枝杆菌 ( Mtb ) 是一种仅寄居在人类宿主中的细菌,并且是全球传染病发病率和死亡率的主要原因。宿主对 Mtb 感染的保护依赖于免疫相关 GTPase 进化枝 M (IRGM) 蛋白的功能。人类 IRGM 的多态性与对分枝杆菌病的易感性改变有关,并且人类 IRGM 促进 Mtb 进入降解的自噬溶酶体。在三种鼠 IRGM 直系同源物中,Irgm1 被认为是在培养的巨噬细胞和体内 Mtb 感染期间宿主保护所必需的。然而,旁系同源鼠 Irgm 基因 Irgm2 和 Irgm3 是否在宿主防御 Mtb 中发挥作用或在 Mtb 感染期间与 Irgm1 表现出功能关系仍未确定。这里我们报告 Irgm1 2 / 2 小鼠确实对结核分枝杆菌气溶胶感染极为敏感,而额外删除旁系同源物 Irgm3 基因可恢复 Irgm1 缺陷动物对结核分枝杆菌感染的保护性免疫力。缺乏所有三个 Irgm 基因(泛 Irgm 2 / 2 )的小鼠的特点是感染后 5 和 24 周肺细胞因子谱发生变化,但可控制病情直至感染的晚期阶段,此时泛 Irgm 2 / 2 小鼠与野生型小鼠相比死亡率增加。总之,我们的数据表明 Irgm 亚型之间平衡的破坏对结核分枝杆菌感染宿主的危害比 Irgm 介导的宿主防御完全丧失更大,这一概念也需要在与 IRGM 多态性相关的人类结核分枝杆菌易感性的背景下考虑。
编码MFN2的基因中的突变已被鉴定为与Charcot - Marie - 2A型牙齿疾病(CMT2A)相关,这是一种以涉及整个神经系统的广泛临床表型为特征的神经系统疾病。MFN2是位于外部线粒体膜上的动力蛋白样GTPase蛋白,以其参与线粒体融合而闻名。大量研究表明,它参与了针对各种其他线粒体功能的网络,包括线粒体,轴突转运及其在内质网(ER) - 蒙膜片剂接触中的有争议作用。在过去的三十年中,在阐明疾病发病机理方面取得了长足的进步,这是在研究疾病生理学作用的动物和细胞模型的帮助下。对文献的回顾表明,到目前为止,尚未确定任何CMT2A变体的确定药理治疗。尽管如此,近年来已经取得了实质性的进步。许多治疗方法,尤其是关于分子疗法的方法,例如他的张力乙酰酶抑制剂,肽疗法以增加线粒体融合,基于MF1/MF2平衡的新治疗策略和SARM1抑制剂,目前都在临床上测试。关于基因沉默和基因替代疗法的文献仍然有限,除了Rizzo等人最近的一项研究。(Rizzo等,2023),该疾病的体外和体内模型最近首次获得了令人鼓舞的结果。这些有前途的疗法的近未来目标是进入临床翻译阶段。
KRAS是癌症中最常见的突变蛋白质之一,直接抑制其功能的努力一直持续数十年。最成功的是开发共价等位基因特异性抑制剂,这些抑制剂将KRAS G12C诱使其不活跃构象并抑制1-7患者的肿瘤生长。是否可以使用非活性选择性抑制来靶向非G12C KRAS突变体。在这里,我们报告了一种非共价抑制剂的发现和表征,该抑制剂优先结合,高亲和力与KRAS的不活跃状态,同时避免NRA和HRAS。尽管仅限于几个氨基酸,但RAS同工型GTPase结构域的进化差异足以赋予KRAS选择性的正前生和变构限制。抑制剂阻断核苷酸交换,以防止野生型KRAS的激活和广泛的KRAS突变体,包括G12A/C/D/F/F/V/S,G13C/D,V14I,L19F,L19F,Q22K,D33E,D33E,D33E,Q61H,K117N,K117N和A146V/T。抑制下游信号传导和增殖仅限于具有突变体KRAS的癌细胞,药物治疗抑制了小鼠KRAS突变肿瘤的生长,而不会对动物体重产生不利影响。我们的研究表明,癌细胞中活性状态和不活跃状态之间的大多数KRAS癌蛋白循环,并且依赖于核苷酸的激活。PAN-KRAS抑制剂,例如此处描述的抑制剂,对KRAS驱动的癌症患者具有广泛的治疗意义和值得的临床研究。